Faron Pharmaceuticals - Innovatiivisia lääketieteen ratkaisuja

[jerej]

Tämä sama manuskripti on linkattuna tuossa @TO1:n linkkaamassa tiedotteessa yllä.

Toinen mielenkiintoinen tulos tuosta manusta: “Using the SpatialDecon algorithm we quantified the immune cell types in the CD68- CD31- segment (Supplementary Fig. S8G and Methods), which showed bexmarilimab-induced increase in CD4+ and CD8+ T-cell abundancies in both DC and non-DC patients, while NK cell, B-cell and macrophage abundancies were increased exclusively in DC patients (Fig. 3C).”

Liittyykö BEX:in disease control efekti näissä kiinteissä kasvaimissa sittenkin NK ja B-soluihin? Olin luullut, että tämä olisi liittynyt T-soluihin, mutta tuon kuvan 3C mukaan T-soluissa ei ole suuremmin eroa DC:n (disease control) ja non-DC:n välillä. Sen sijaan esim. NK-solut vaikuttavat olevan huomattavasti korkeammalla DC tapauksissa ja lähes nollissa non-DC tapauksissa.

[Vino_Pino]

Tuossa ne luvut on, kuinka monella oli edeltävä PD-(L)1 hoito missäkin syövässä.

Haittavaikutusten vuoksi oli yhden potilaan hoito keskeytetty syklin 8 kohdalla. Vaikka selvää vastausta ei ole Bexin hoidon pituudesta saatu, viittaa tuo, että ei ihan lyhyitäkään. Hyvä, jos myydään pientä annosta ja pitkään.

Missä on julkaisu hoitovasteista CLEVER-1 -rikastetussa populassa? Posterihan siitä oli viikko sitten. Nyt oli koko aineisto ja siinä jää väkisinkin tulokset vaatimattomiksi,

mutta nythän vasta haarukoidaan syöpämaailmaa. Onkohan FDA lopulta tätä mieltä:

Tässä on tärkeää havaita, mitä sanotaan ja kuka sanoo. Kirjoittajina on eturivin syöpälääkäreitä, ei ainoastaan faronilaisia ja kaikkien on täytynyt hyväksyä teksti:

Ai niin, meinaa aina unohtua, että nämä tutkimukset on tehty varsinaisesti turvallisuusnäkökulmasta. Nythän sitä on jo pidetty annettuna, että Bex ei voi epäonnistua haittavaikutusten osalta. Olisi voinut, mutta ei epäonnistunut! Hyvä, että immunologisia haittoja vähän tulee eli tehoja on.

[Vino_Pino]

@jerej

Taulukko 4 tuosta manuskriptistä sisältää mielenkiintoista biomarkkeridataa.

@Vino_Pino

Missä on julkaisu hoitovasteista CLEVER-1 -rikastetussa populassa?

Niin no tossahan taulukossa tuosta CLEVERin tuumorin sisäisestä pitoisuudesta ja hoitovasteesta kerrotaan. Melko hyvä tilastollinen voima (hajontaa on tosin paljon) ja värjäytyvät vs. ei-värjäytyvät näyttävät hyviltä ainakin mediaaninumeroina 15 % vs. 3 % scorena. Koko artikkelia ei ehkä saa joka nippelistä väännettyä, kun on pirstaleista tietoa.

Toinen juttu:

BEXLUNG oli bongattu alkavaksi kesäkuussa, Markku puhui any time…Olishan tuo jännä asetelman suhteen, jos pembro+Bex alkaa. Mitähän tuo primary outcomen ”Programmed Death Cell Ligand 1 (PD-L1) level [ Time Frame: Cycle 1 (21 days), pre-dose levels at start of Cycle 3 (42 days) ]

Measured using analysis of soluble CLEVER-1 (sClever) levels” tarkoittaa?

Onko liukoinen CLEVER-mittaus yhä mukana kuvioissa? Faron ei taida siitä puhua enää? Vai onko tutkimussuunnitelman tuo osuus päivittämättä? Onhan siellä yhä mini - ja jättiBex-annoksetkin. Noissa ClinicalTrialsin päivityksissä on ilmeisesti max 30 päivää aikaa julkaista muuttunut status.

[Vino_Pino]

BEXMABin tilanne 2 vi sitten.

Miten BEXMAB jatkuu. Faasi kakkosessa randomoidaan 2 eri annokseen Project Optimuksen hengessä ja sitten mennään yhdellä. Jenkeissä on 2 potilasta jo aloittanut. Toukokuussa ilmeisesti lisää saitteja mukaan.

Kysyin miten 9 ja 10 kk selvinneillä potilailla yleensä menee eli nykyhoidoilla ilman Bexia. Mika oli tehnyt oikein sliden🫡

Kysyin, miltä kilpailumielessä Bex ja miljardi$magrolimabi-tulokset näyttää, Naval vastasi pitkästi, erilaiset asetelmat, mutta piti yhteistyökumppaneina ennemminkin ja jos magro saa hyväksynnät, haluaa nähdä Bexin kanssa kombotutkimukset ”macrophages supercharged”.

Kysyin tyhmän kysymyksen, voisiko Bex olla parantava hoito ja Markku käytti tilaisuuden ja vastasi heti, että toivomme niin, mutta Naval pyöritteli pitempään vaikeaa kysymystä tässä vaiheessa dataa.

Yksi asia jäi käsittelemättä, sivuseikka varmaan, mutta rahoitushan ei ollutkaan aiheena vaan KOLlit.

[jerej]

Tuohon Bexmabin kehityksen aikatauluun liittyen MLF kommentoi vielä, että tuo Orphan Drug Designation (ODD) hakemus olisi tarkoitus jättää jo nyt lähiaikoina. En muista oliko Fast Track Designation (FTD) ollut tarkoitus jättää samoihin aikoihin, mutta se on merkitty tuossa aikajanalla vähän myöhemmin Q4:lle. Breakthrough Therapy Designation (BTD) hakemus vaatii vielä lisää potilaita, noi 20 yhteensä, mutta myös tämä pyritään jättämään kun potilasmäärä on riittävä.

[Vino_Pino]

@jerej

Tuohon Bexmabin kehityksen aikatauluun liittyen MLF kommentoi vielä, että tuo Orphan Drug Designation (ODD) hakemus olisi tarkoitus jättää jo nyt lähiaikoina. En muista oliko Fast Track Designation (FTD) ollut tarkoitus jättää samoihin aikoihin, mutta se on merkitty tuossa aikajanalla vähän myöhemmin Q4:lle. Breakthrough Therapy Designation (BTD) hakemus vaatii vielä lisää potilaita, noi 20 yhteensä, mutta myös tämä pyritään jättämään kun potilasmäärä on riittävä.

Taitaa olla virhe tuossa MLF kalvolla, kun lukee FTD Q2, vaikka aikajanakelmussa se on Q4 @Paavo_Koivisto

Noista tunnustuksista pyysin chatGTP:tä tekemään selvennystä, varoa pitää toki ajoittaista hallusinointia, mutta Orphan Drug ainakin aikataulut oikein.

[Paavo_Koivisto]

Eilinen Key Opinion Leader Call katsottavissa nyt jälkikäteen alla olevasta linkistä

Bexmarilimab for Hematological Malignancies KOL Event with Naval Daver,...

[Vino_Pino]

AML täyttää tuon harvinaissairauden määritelmä eli Orphan Drug pätee.

Naval piti erityisesti P53-mutaatio-AML:ää Bexin potentiaalisena kohteena varsinkin, kun siihen ei näytä mikään muu auttavan. Hänen mukaan Bex sopii hyvin Azan ja Venetoklaksin kumppaniksi.

Hänen mukaansa 8-10 responssia voisi riittää breakthrough designation keskusteluihin FDA kanssa.

Miljardien$magrolimabista Naval sanoi, että monoterapiana sillä ei näy oikeastaan mitään tehoa ja nyt nähdyt single agent-vasteet ovat hyvin rohkaisevia. Tarkoittiko, että aiemmalle hoidolle refraktaariset ja nyt Bexia siihen lisänä saaneet ovat kuin single agent?

Hauska oli kuulla tuo potilastapaus , jossa sykli 3 kohdalla sai kuumeen ilman infektiota ja blastit katosivat, luuytimeen lymfosyytteja t-soluja CD4 ja 8 eli helpereitä ja killereitä. Tuosta saisi jo lööpin ”Bexia saanut hikoili uusineen leukemiansa pois”.

Yhteenvetona, kova on Bexin vauhti ja mainetta alkaa tulla vaikuttajienkin parissa.

[jerej]

@Vino_Pino

Naval piti erityisesti P53-mutaatio-AML:ää Bexin potentiaalisena kohteena varsinkin, kun siihen ei näytä mikään muu auttavan. Hänen mukaan Bex sopii hyvin Azan ja Venetoklaksin kumppaniksi.

Nämä P53 mutantti AML tapaukset voisivat hyvin olla Bexille sopivia käyttökohteita. P53 on DNA:n vaurioihin reagoiva faktori, jonka mutaatiot usein johtavat kiihtyvään mutaatioiden kertymiseen syöpäsoluissa. Kuitenkin käsittääkseni juuri nämä uudet mutaatiot auttavat tuottamaan syöpäsoluspesifejä neoantigeenejä, joita adaptiivisen immuunivasteen (siis vasta-aineiden ja T-solujen) tulisi tunnistaa, jotta saadaan aikaan syöpäkudokseen kohdistuva immuunivaste. Nämä P53 mutaatio syövät voisivat siis teoriassa olla hyviä kohteita juuri immuno-onkologisille hoidoille.

Lisäksi, jos muistan oiken sen Navalin esittämän sliden, tuo P53 mutatoitunut AML oli kaikista agressiivisin ja sen eliniänodote oli kaikista huonoin. Eli Bexillä voisi mahdollisesti päästä auttamaan potilaita, joilla on huonoin mahdollinen ennuste.

[Retired]

Tuommoisen linkin takaa löytyy tilastotietoa verisyövistä Yhdysvalloissa. Jos oikein ymmärsin, niin joka kolmas minuutti diagnosoidaan jonkinlainen uusi verisyöpäpotilas ja joka yhdeksäs minuutti joku kuolee siihen. Vuositasolla noin 180 000 uutta tapausta. Mikä lie yleisyys koko maapallolla? Eli vaikka olisi harvinainen sairaus, niin kyllä luvut ovat isoja pelkästään USA:ssa ja tarve uusille tehokkaille lääkkeillä on suuri.

https://www.lls.org/facts-and-statistics

[Vino_Pino]

KOL callissa sanottiin, että Bexia annetaan niin kauan kuin sillä on vaikutusta eli ei mitään rokotus-ja-sillä-selvä-lyhythoitoa, hyvä myynnin kannalta.

@Retired

Tuommoisen linkin takaa löytyy tilastotietoa verisyövistä Yhdysvalloissa. Jos oikein ymmärsin, niin joka kolmas minuutti diagnosoidaan jonkinlainen uusi verisyöpäpotilas ja joka yhdeksäs minuutti joku kuolee siihen. Vuositasolla noin 180 000 uutta tapausta. Mikä lie yleisyys koko maapallolla? Eli vaikka olisi harvinainen sairaus, niin kyllä luvut ovat isoja pelkästään USA:ssa ja tarve uusille tehokkaille lääkkeillä on suuri.

Euroopan unionin alueella harvinaiseksi sairaudeksi luokitellaan sairaus, jota sairastaa enintään 5 henkilöä 10 000:sta. Yhdysvalloissa harvinaiseksi sairaudeksi luokitellaan sairaus, jota sairastaa alle 200 000 henkilöä. AML-tapauksia tulee USAssa tuon linkkisi mukaan 20000 vuodessa. Linkki on muuten LLS:n, joka on yksi tärkeimmistä Faronin yhteistyökumppaneista ja myös rahoittaja ja nonprofit järjestö. MDS:ää 15000 uutta tapausta vuodessa. Kyllä näiden sairauksien ilmaantuvuus on samantapainen kaikkialla maailmassa, mutta ikääntyneissä eli kehittyneissä maissa tietysti iän mukaan suurempi, nuorilla kun ei näitä tauteja yleensä ilmene. Immunologisten hoitojen hinta voi olla 50000-100000 euroa per potilas, joten ei ole tarpeen myydäkään kuten buranaa.

Markku mainitsi vielä tuon KOLlin lopuksi, että tähyävät vielä muitakin verisyöpiä hoidettavikseen, perästä kuuluu.

[Retired]

Kun näihin potilasmääriin lisätään muut syöpätyypit, mihin Bex voi tuoda apuja edes pieneen osaan tapauksista, niin kyseessä on silti valtavat volyymit, humongous, kuten Markku taisi jossain mainita. Googlaamalla luin, että pelkästään USA:ssa diagnosoidaan 1,9 milj uutta syöpätapausta vuosittain (n.600 000 kuolemaa). Inhimillisestä näkökulmasta nopeutettu lääkekehitys on enemmän kuin tarpeen. Taloudellinen mittakaava avautuu, kun miettii, että 1%:n hoitokustannukset tuolla 50 000 euron hinnalla maksavat liki miljardin. Toki eri syöpätyypeissä hoitojen hinnat varmasti vaihtelevat.

[Paavo_Koivisto]

LLS:n sivuilla myös ulkoiseen jakoon tarkoitettu Therapy Acceleration Program -esitelmä, mistä saa hyvää infoa yleisesti verisyövistä, TAP -ohjelmasta ja heidän portfolio yhtiöistä.

LLS-TAP-External-Presentation.pdf (widen.net)

[Vino_Pino]

Markun cliffhangeriin ”perästä kuuluu, ehkä laajennamme muihinkin hematologisiin syöpiin” liittyvää spekulaatiota:

Prekliinisistä:

”we demonstrated that primary tumour growth in syngeneic lung (LLC), lymphoma (EL-4), breast (4T1) and colon (CT26) tumour models was almost entirely regulated by Clever-1 expression in macrophages.”

https://www.nature.com/articles/s41416-020-0953-0

Kommentti: EL 4 on solukanta, jota käytetään t-solulymfooman mallina. Clever-1:tä on imusolmukkeiden, pernan ja maksan soluissa. Nuo elimet sairastuvat lymfoomassa eli imukudossyövässä. Imusolmukkeet ja perna sisältävät runsaasti imukudosta ja maksassakin on imukudosta.

”In mice, Clever-1 supports tumor growth and metastasis formation, and its deficiency or blockage induces CD8-positive (þ) T-cell–dependent killing of cancer cells in melanoma, lymphoma, colon cancer, breast cancer, and lung cancer models”

Nonclinical Characterization of Bexmarilimab, a Clever-1-Targeting Antibody...

Noita tietoja ja heittoja kun yhdistelee ja koska lymfoomia ilmenee 90 000 vuosittain USA:ssa (alatyyppejä on kymmeniä), niin olisi ihme, jos ei kokeita aloitettaisi (t-solu?)lymfoomien hoidossa. Olisi ihme, jos em. Leukemia & Lymphoma Society ei puskisi Faronia vaikka setelitukolla työntämällä tuota kohti.

Vähän arkisempi vaihtoehto heitolle olisi krooninen myelomonosyyttileukemia CMML, joka jo on BEXMABin tutkimussuunntelmassa, mutta vielä ilman rekryjä. Vain 1100 uutta vuosittain jenkeissä, heidän saittinsa voisivat kyllä yltää yhdessä riittävään potilasmäärään. Toinen on krooninen myelooinen leukemia CML, mutta se onnistutaan pitämään päivittäisin pillerein aisoissa. Jos märkä uni syöpäsolulinjan tuhoavasta Bexista toteutuisi, jenkeissä olisi 9 000 uutta CML-lääkittävää vuosittain ja jo sairastuneita 60 000 hoitoa odottamassa. Tästä unesta voi tosin herättää se, että muista syöpäsoluista kuin AML ei ole löytynyt toistaiseksi (v. 2020) CLEVER-1:tä*, eli ihan niin tappavan tehokas ei ehkä olisi Bex muihin, mutta jokin immunomekanismi noihin lymfoomasoluihinkin tehoaa.

*Apart from AML, no other studies have reported Clever-1 expression in cancer cells, per se, although one study shows that breast cancer cells undergoing epithelial–mesenchymal transition (EMT) induced by transforming growth factor (TGF)-β acquire myeloid-specific gene expression, including Clever-1, which confers invasive and migratory capabilities (em. Nature).

[jerej]

@Vino_Pino

Markun cliffhangeriin ”perästä kuuluu, ehkä laajennamme muihinkin hematologisiin syöpiin”

Tämä datahan pyörii noissa Markun slideissa aina välillä.

Pre-B-ALL, TCL ja BCL tuohon merkittynä STAB1 (Clever-1) positiivisina.

Ongelmana tässä on se, että tuota Bexin toimintamekanismia ei tunneta vielä riittävän hyvin. Ei ole kunnolla tiedossa esimerkiksi miten Clever-1 inhibitio vaikuttaa suoraan syöpäsoluihin* (viitteitä tästä on kyllä), miten spesifi tuo efekti on myeloidilinjalle (makrofageissa ei kai esim. ole STAB2 ekspressiota, joka voisi kompensoida tuota STAB1 inhibitiota) ja mikä on normaalien makrofagien (siis ei syöpäsolujen) vaikutus esimerkiksi luuytimessä. Nämä kokeet tietty joutuu aloittamaan pre-kliinisillä malleilla, mutta koska Bex on niin hyvin siedetty, ei kliinisten kokeiden aloitukseen myöskään liene liian suurta kynnystä.

*Tarkennus vielä tähän. Tämä kommentti siis perustuu siihen, että Bexin kehitys syöpälääkkeenä on lähtenyt liikkeelle kiinteistä kasvaimista, joissa Bex ei kohdenna syöpäsoluja, vaan syövän immunosupressiivista mikroympäristöä ylläpitäviä makrofageja.

[Vino_Pino]

The truth is out there! Or was already. Tuo data on vuodelta 2019 ja Naturen juttu 2020, jossa sanotaan, että AML on ainoa syöpäsolu, jossa CLEVERiä on havaittu. Siis tuossa plotissa täytynee olla kyse noiden maligniteettien ympäristön solujen CLEVERistä eli makrofageista/monosyyteista? Faronilla voi tietty olla jotakin dataa, jota hilloavat patentteja varten ja siten julkaisematta. Jos plotti pitäisi hoitomahdollisuuksien mukaan paikkansa, kuten AML:ssä, tulisi kyseeseen jo epäilty t-solulymfooma ja lisäksi b-solulymfooma. Lymfoblastileukemiakin eli lasten yleisin leukemia.

Miro Viitalan väitöskirjassa ketjussa aiemmin maininta: Magrolimabia B-solulymfoomaan:

”For example, after very promising results from a phase I testing the efficacy of magrolimab, an antibody that blocks CD47, on patients with non-Hodgkin lymphoma in combination with standard-of-care rituximab (NCT02953509)”

Pidetään kuitenkin simat ehkä vielä pullossa.

[jerej]

@Vino_Pino

Siis tuossa plotissa täytynee olla kyse noiden maligniteettien ympäristön solujen CLEVERistä eli makrofageista/monosyyteista?

Voi olla. Riippuu siitä miten nuo näytteet on kerätty, onko ne luuytimestä vai verestä. Tuossa jutussa on yhdistetty noin 10 000 eri näytettä, joten ne sattavat olla eri lähteistä. Hemap: An Interactive Online Resource for Characterizing Molecular Phenotypes across Hematologic Malignancies | Cancer Research | American Association for Cancer Research

Tietenkin mikäli nuo Pre-B-ALL, TCL ja BCL STAB1 positiiviset solut ovet luuytimen marofageja, voi tuo silti antaa viitteitä Bexin mahdolisesta hyödystä, mikäli Clever-1 auttaa luomaan myös luuytimeen immunosupressiivisen tilan.

@Vino_Pino

Pidetään kuitenkin simat ehkä vielä pullossa.

Jep, näihin muiden verisyöpien kokeisiin tuskin päästään laajentamaan vielä ennen kuin BEXMAB on saatu loppusuoralle.

[Dark_Tall_Stranger]

Tuo Hemap kuvaa geenien ekspressiodataa vain verisyövissä. Parempi ehkä katsoa:

Expression of STAB1 in cancer - Summary - The Human Protein Atlas

Sieltä näkee mm. että STAB1 on huonon ennusteen markkeri munuais- ja kolorektaalisyövässä.

[jerej]

Alkuperäinen kysymyshän tuossa @Vino_Pino:n kommentissa oli juuri verisyöpiin liittyvä. Voidaanko Bexiä hyödyntää muissa verisyövissä?

Ylipäätäänhän tässä on kaksi kysymystä. Miten hyvin Clever-1:n ekspressio syöpäsoluissa indikoi pahalaatuista syöpää, ja miten hyvin Clever-1:n ekspressio syöpäkasvaimessa, siis mukaan lukien kasvaimessa olevat makrofagit, indikoi pahalaatuista syöpää.

Matinsissahan Faronin pyrkimys on kohdentaa kasvaimessa olevia Clever-1 positiivisia makrofageja uudelleenohjelmoitumaan proinflammatorisiksi. Bexmabissa taas tällä hetkellä mukana olevat syövät ovat myeloidilinjan syöpiä, siis makrofagien prekursorilinjan soluja. Se miten paljon tämä Bexillä nähty kliininen efekti kohdistuu juuri makrofagien toimintaan on mielestäni vielä jossain määrin avoin kysymys. Voisiko Bexillä targetoida myös muita Clever-1 positiivisiä syöpäkudoksia, jotka eivät ole myeloidilinjasta? En osaa sanoa. Jos Clever-1 itsessään on immunosupressiivinen tekijä, kuten on indikoitu esim. liukoisen Clever-1:n osalta, voisi tämä olla mahdollista. Mutta jos Clever-1:n inhibitio vaikuttaa spesifisti juuri makrofagien toimintoihin, esim. antigeenien esittelyyn, ei syöpäsoluissa ilmentyvä Clever-1 välttämättä vaikuta toiminnallisesti samalla tavalla.

Tuossa Protein Atlaksen kuvaajassa tuo Clever-1:n ekspressio korreloi kyllä huonon ennusteen kanssa, mutta en osaa noista värjäyskuvista sanoa onko Clever-1 positiiviset solut syöpäsoluja vai makrofageja.

[TO1]

Faron Pharmaceuticals