Tässä vaikuttaisikin olevan maailman syleilyn sijaan maailman omistamisesta/herruudesta.
”we can pick a checkpoint inhibitor that should be given in combination with the on-going anti-Clever-1”
”absence of the desired change in the expression level of the cell surface marker or an increase in the IFNg level is an indication for initiation the concomitant administration of an agent that affects said cell surface marker.”
Blood-Based Biomarker Measurements otsikoidut käsittelevät osin tätä monitorointia.
Kuka tykkäisi tästä? Ne uusien checkpoint inhibiitioteiden kautta vaikuttavien lääkkeiden valmistajat, joilla ei ole vielä markkina-asemaa. Heille tämä olisi oikotie markkinalle rikastetun populan kautta.
Tästä tykkäisi kyllä esim. kaikki, jotka rahoittavat ja reguloivat terveydenhuoltoa, päästäisiin täsmähoitoihin yksilöllisesti. Maksaako siitä joku palkkioita, ei ehkä. Karoliininen instituutti voi haluta palkita.
Kuka ei tykkäisi? Ne, joilla on jo laaja markkina-asema, jolle Faron tulisi kukkoilemaan, että teidän lääkettä ei kannata kokeilla kaikille, jos vain 13 % hyötyy. Kokeillaan meidän monitoroinnin perusteella 20 %:lle. Siis 80 % markkinan menetys.
Nyt tässä vielä pitäisi vakuuttua siitä, että kyseistä monitorointia ei voi tehdä ilman Bexia. Ehkä validointiakin on edessä. Tässä maailman herruudessa lähdetään siitä, että jokainen syöpäpotilas saa ensisijaisesti Bexin ja sitten siihen yhdistellään muiden lääkkeitä, jos Faron suo, vill Faron…
No ei tämä nyt mielestäni ihan 80% markkinan menetystä tarkoittaisi. Pitää muistaa, että Bexiä tultaisiin antamaan lähtököhtaisesti ns ‘immune cold’ potilaille, joilla mm korkeammat IFNg ja TNFa tasot, immuuniresponssin herättämiseksi. Nämä potilaat pitäsi olla lähtökohtaisesti pois esim. PD-1 inhibiittorihoitojen primääri kandidaateista, ja muodostavat noin 20% potilaista. Tällöin suurin hyöty tästä olisi Bex + joku muu inhibiittori potilaiden toisen inhibiittorin valikoimisessa ensimmäisen Bex-syklin jälkeen.
Laskennassa voi tosiaan perustella lukuja moneen suuntaan
Melanoomassa taitaa olla niin, että riippumatta kasvaimen ominaisuuksista, pembrolla on indikaatio. Muissa syövissä pitäisi olla PD-L1 ilmentymä kasvainsolukossa eli ne on rikastettuja potilaita.
Jos melanoomassa 100 potilaasta 13 hyötyy pembrosta, niin 87 % sai sitä turhaan. Jos tuo saataisiin selville ennen turhia hoitoja, markkina laskisi 87 %. Tuleeko noin tarkkoja mittareita koskaan, ei varmaankaan. Jos Bexilla saadaan tulehdusvälittäjät ylös, niin että pembro toimii myös osalle noista 87 potilaasta, luku tietty nousee 13 suuremmaksi. 50 % nousu olisi 20 potilasta. Kuinka suureksi, onko spekuloitu?
Patentista en löytänyt tähänastista prinsiippiä, että olisi ensin odotettu sitä, että tuumori ei reagoi hoitoon ja vasta sitten tehty tuo ”Bex ennen ja jälkeen markkerimonitorointi”. Jos vaste on 13 %, silloinhan odotusarvo on, että hoito ei todennäköisesti tehoa eikä se kuulosta eettiseltä toiminnalta, jos 87 %:lla tauti etenee hoidon aikana?
Tosiaan Bex on tähän asti nyöränä ”pääsisinkö markkinalle”-asenteella tarjoiltu ”kylmille kasvaimille”, jos ”muut ei tehoa”. Tuon patenttihakemuksen voi nähdä kääntävän asetelman päälaelleen.
Jos avaan vaikka tähän tuon 100 PD-1 inhibitio potilaan esimerkin mukaisesti aiemman kommenttini oletuksia.
Lähtökohta on, että 100 potilasta saa PD-1 inhibiittoria ja näistä 13 hyötyy ja 87 ei. Todennäköisesti Bexistä hyötyvät ovat tuossa 87 potilaan joukossa. Tällöin, jos potilaat (100) jaetaan ensin vaikka Clever-1:n tai TNFa:n ekspression mukaan kahteen ryhmään, saadaan arviolta Bexille 20 potilasta ja PD-1i:lle 80 potilasta. Näistä PD-1 inhibitiosta hyötyy oletettavasti tuo sama 13 potilasta, josta jää siis 13 + 67. Tuo 67 on kysymysmerkki. Nämä oman olettamani mukaan eivät hyötyisi myöskään Bexistä, mutta ehkä tähän saattaa olla jokin muu kombinaatio kun auttaa.
Bexiä saavista 20 potilaasta voisi olettaa Matinsin mukaan hyötyvän noin 50% monoterapiana, eli 10 + 10. Loput 10 saisivat sitten kombinaationa Bexin kanssa joko PD-1 inhibiittoria tai jotain muuta immune checkpoint inhibiittoria, riippuen ensimmäisen Bex-syklin jälkeisistä markkereista.
On muuten mielenkiintoinen ajatus esitetty tossa patentissa!
Siinä mielessä toi patentti on kyllä todella maailmaasyleilevä ajatus että hoitokäytäntöjen pitää perustua näyttöön eli tuloksiin tutkimuksista. Aikamoisen trialin saa laittaa pystyyn, jos meinaa näyttää että oikea hoitoprotokolla noille kylmille kasvaimille on ensiksi clever-1 ja sen jälkeen se tarkistuspisteen estäjä, joka ei reagoi kiertävissä t-soluissa, koska se vaatii käytännössä jonkinlaisen hyödyn näyttämisen aina jokaiselle noista vasta-aineista omana kohorttinansa. Tietenkin sitten kun ensimmäinen näyttö on olemassa että toi ajatus toimii niin se on sitten markkinoille tulevien firmojen ongelma näyttää että heidän hoitonsa toimii tossa sekvenssissä.
Monet muuthan väittävät myös että heidän lääkkeensä pitäisi toki antaa ensiksi, mutta tosiaan tutkimuksillahan se optimaalinen hoitoprotokollakin löytyy, onhan vaan samperin kallista. Toisin jos miettii big pharman näkökulmasta niin sitten kun ollaan markkinoilla niin tommoset muutaman kymmenen miltsin trialit hukkuu kyllä siihen massaan.
Ylipäätänsä noista on aktiivikäytössä vasta kolme eli CTLA4, PD-1 ja LAG3, jotka on kaikki BMS:n tallissa. MUTTA, jos toi ajatus toimii, niin kuulostaa kyllä siltä että voi kohta alkaa BMS:ää kiinnostaa juttelemaan enemmänkin, jos vaikka tolla saadaan lisättyä kaikkien kolmen heidän immuno-onkologisten lääkkeensä myyntiä.
Aloin seuraa noin kolme vuotta sitten tätä, aina tuntuu että nousee kysymys merkkejä ja hirveästi muutenkaan ymmärrä lääketieteestä. Nyt on jotenki semmonen tunne että isompaa tulossa josta hiljennytään, onko markku sittenki oikeassa että nyt on käsissä jotain mullistavaa🤝
Hyvää pohdintaa. Muista vaihtoehdoista mä mietin että Gileadilla on historiaa tehdä aika isoja kertatransaktioita, jotta saavat haluamaansa matskua kehitysputkeen. Siellä ei ole ihan yhtä paljoa vasta-aineita vielä käytössä, mutta vaikuttavat aika agressiivisesti yrittävän laajentaa portfoliota. (Paljon rahaa poltettavana remdisivirin myynnistä covidin jäljeen)
Gileadilla on kehitysputkessa (Arcuksen kanssa) PD-1, Anti-TIGIT, ja juuri Jouncelta ostettu CCR8.
Voisivat varmaan haluta myös kombinaationa heidän kärkilääkkeensä kanssa, joka on jo markkinoilla oleva anti-TROP2 konjugaatin kanssa. Sitä testataan tällä hetkellä keytrudan kanssa kombinaationa, jonkin verran. (mulla ei riitä lääketiede arvioimaan kombinaation järkevyyttä)
Samoin Gileadilla on tosiaan se bexin lähin verrokki verisyövissä, CD47, jonka kombinoinnista oli aiemmin puhetta.
Tuo Jouncen JTX-8064 vaikuttaa hyvin mielenkiintoiselta kandidaatilta. Se on tuon tekstin mukaan LILRB2 vasta-aine. LILRB2 on makrofagien pinnan reseptori, joka interaktoi immunosupressiivisen HLA-G molekyylin kanssa istukassa. Tämä mekanismi on oletettavasti tärkeä istukan immunosupressiivisen mikroympäristön muodostumiselle. Faronin aiemmissa esityksissä on mainittu, että tuo Clever-1 tutkimus on alunperin juontanut juurensa juuri istukan immunologian tutkimuksista, ja että nämä Clever-1 positiiviset syövät mahdollisesti hyödyntävät juuri tuota istukan immunosupressiivista mekanismia. HLA-G ekspressio korreloi käsittääkseni myös joidenkin syöpien pahanlaatuisuuden kanssa (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4749493/).
Tällöin tuo JTX-8064 saattaa targetoida samaa solupopulaatiota jota Bex targetoi. Oletuksena, että HLA-G/LILRB2 interaktio signaloisi silloin immunosupressiivisten makrofagien kertymiselle kasvaimiin. Uhka vai mahdollisuus? Onko tästä kilpailija Bexille tulevaisuudessa, vai voisiko tuon JTX-8064:n kanssa yhteiskäytössä saada paremman vasteen Bexille kuin molemmilla vasta-aineilla erikseen?
Näistä allaolevista linkeistä löytyy yksisolusekvenointidataa ihmisen istukasta helposti esitettävässä muodossa, jos joku haluaa sukeltaa tähän aiheeseen terpeettoman syvälle Nuo molemmat geenit ovat päällä pääosin noissa dM populaatiossa, jotka ovat istukan makrofageja.
Clever-1 “UCSC Cell Browser”
LILRB2 “UCSC Cell Browser”
(En tiedä miten tuon linkin saa formatoitua niin että se + keskellä ei muutu %2B:ksi ja riko linkkiä, mutta laitoin ne nyt lainausmerkkien väliin.)
edit: Kilpaileva setup Bexcombolle Jouncelta? Makrofagien ohjelmointi yhdistettynä PD-1 inhibitioon. Ehkä nämä kokeet voisivat jopa kirittää toisiaan ja saada isommat pelurit kiinnostumaan enemmän tästä.
“…he was deemed a good candidate to participate in a clinical trial of an immunotherapy drug that is already approved for use in lung, kidney and oesophageal cancer.”
En tiedä sopiiko näihin speksehin muu kuin PD-1 inhibiittori tällä hetkellä.
“Pre-treatment analysis of Glynn’s tumour showed it had a high mutation burden (large numbers of genetic mutations in the cells), suggesting he could have a good response to treatment.”
Samanlaisesta tuloksesta oli uutisia aiemmin tänä vuonna myös PD-1 inhibiittorilla. Faron Pharmaceuticals - breakthrough immunotherapies - #1745 käyttäjältä Jarkko1 Tuo mutaatioiden suuri määrä on varmaan mahdollistanut syövän hoidon ICC inhibiittoreilla, samoin kuin tuossa MMR mutaatio kokeessa. Suuri määrä mutaatioita tuottaa ymmärtääkseni paljon syöpäspesifejä neoantigeeneja joita immuunijärjestelmä tunnistaa helpommin vieraiksi ja mahdollistaa tehokkaan immuunivasteen synnyn syöpää vastaan.
Tuo viides potilas lienee saava kolmannen syklin nyt joulu-tammikuussa, ja lopuilla kolmella tulee kai helmi-maaliskuussa tuo kohta. Ensimmäiset kaksi ovat respondoineet noin kolmannen syklin paikkeilla. Mikäli tässä on oikeasti “ihmelääke” kehitteillä, niin tuo maaliskuu tulee olemaan jännittävää aikaa.
edit: Kannattaa kuitenkin myös muistaa tästä “ihmelääkkeestä”, että Bexmabin tulokset tulevat lopullisesti valmiiksi vasta 2024 lopulla ja sitä edeltävät tulokset ovat vasta alustavia. Potilaiden hengissä selviytymistä tulee seurata vähintään vuosi hoidon jälkeen tulosten varmistumiseksi ja Bexmabin ekspansio tulisi olla täyteen rekryttynä 23 lopulla.
Oston kohteina olleet CinCor Pharma, Albireo tai Amryt Pharma ei tainnut mikään hehkuttaa Twitterissä tai LinkedInissä olevansa menossa JPM:ään, toisin kuin meidän firma. Onko se sitten merkki, että käy toisin, jää nähtäväksi. Noista diileistä sinänsä ei tartte olla kauhean kade. Ei juuri preemiota ja harvinaisempien tilojen (pl.ehkä CinCorin aldosteroni-inhibiittori) hoitoon kuin meidän Bex on toiveissa olla. Ja Faronilla unohtivat ottaa juristin, mustepullon ja sulkakynän mukaan sopparia varten?
Juu, toivottavasti.Syksyllä oltiin innostuneita ja samoin tuossa hiljattain.Turhaan ei pitäisi hehkuttaa kiinnostuksesta jos todellisia kandidaatteja ei ole ollut.Jos oltaisiin oikeasti eturivissä, niin kyllä pitäisi olla messuilta jotain jytkyä tulossa.Tänään taitaa olla viimeinen messupäivä alkamassa.Jos ei, niin sitten laimennetaan taas.Rahat tiskiin ja sassia!
Liekö nämä messut vielä speed dating tapahtuma jossa kartoiteteaan partnerikandidaatteja? En itse usko, että Faron ilmoittaa mitään pertnerointidiilejä ennenkuin tuon viimevuoden lopun FDA konsultoinnin jäljiltä on saatu selvät sävelet Matinsin ja Bexcombon jatkoille.
Ainakin Bexcombossa Faron pyrkii saamaan kokeet aloitettua jo faasin II mukaan, koska Bex on ollut aiemmissa kokeissa niin hyvin siedetty ja Bexin annostelu on saatu jo paremmin selville Matinsin ja Bexmabin myötä. Toteutuessaan tämä jättäisi faasin I kokeet pois Bexcombosta ja nopeuttaisi tutkimuksen etenemistä, mutta tähänkin kai sieltä FDA:lta on kysely mielipidettä.
Sepä tässä juuri onkin, että rahaa pitäisi saada, koska ne loppuvat tämän kvartaalin lopussa. Markku tosin sanoi aiemmin, ettei asiasta kannata olla huolissaan. Emme tosin vielä tiedä, miksei siitä kannata olla huolissaan.
Yhtiö ei tietenkään kommentoi keskeneräisiä asioita, mutta kyllähän tässä sijoittajat ovat tulisilla hiilillä, kun eletään ratkaisevia hetkiä eikä oikein mitään kuulu. FDA-tapaaminenkin kai oli ja meni.
Nuo molemmat geenit ovat päällä pääosin noissa dM populaatiossa, jotka ovat istukan makrofageja.
