Olen yrittänyt ymmärtää näitä 15.4. julkaistuja alustavia tuloksia ja tiedotteita ja muita tiedonmurusia, mitä viime aikoina on tippunut. Maallikkoanalyysia, joten toivoisin asiantuntevammilta mielipiteitä.
Olen katsonut tarkemmin sanamuotoja tiedotteissa. Näissä kahdessa oleellista viimeisimmistä tiedotteista (alustavat tulokset ja Zeidanin MDS-kongressissa pitämä esitys) on sekä Jalkasen että Zeidanin suulla korostettu yleisesti lääkkeen turvallisuutta, sekä tehon osalta alustavasti lupaavalta vaikuttavaa tehoa nimenomaan r/r-taudissa (tehosta ensilinjassa nimenomaan ei mainita ja kokonaisuudessaan luennan tuloksia kuvataan yleisellä tasolla ”yksi vahvimmista”). Se on laittanut miettimään, minkälaisia tuloksia on odotettavissa ensilinjan potilailla - onhan suunnitelmissa ja FDA:n ohjeena tehdä faasi 3 nimenomaan ensilinjan potilailla, ja tämän toteuttamiseen tarvitaan myös parterin valmius sitoutua toteutukseen rahallisesti.
Toinen tähän liittyvä asia on, että aiemmin Juho esitti alustavan suunnitelman faasi 3 koosta tietyillä spekseillä (CR-prosentiksi oletetaan 40% ja verrataan 16% pelkän azan tehoon (mikä tulee asiasta tehdystä meta-analyysista); OR=3,5 power=80% alfa=0,02. Se slide on joskus aiemmin tässäkin ryhmässä jaettu). Chat-gpt suoritti puolestani laskutoimituksen, jonka mukaan näillä spekseillä tilastollinen voima saavutetaan itse asiassa potilaslukumäärällä 132, eli ilmeisesti kokoon on laskettu vielä vähän turvamarginaalia mukaan.
Nyt tuoressa haastattelussa (muistaakseni Karon grilli) Juho ilmoitti, että suunnitelmana uusimpien tulosten jälkeen on nyt 400 potilaan faasi 3-tutkimus. Tämä herättää ajattelemaan, että CR-prosentin on tuoreen luennan valossa täytynyt laskea aiemmasta? Ensilinjassa ORR oli laskenut 100->73%. (5->20 potilasta)
Näillä tiedoilla halusin ratkaista yhtälön, mikä on CR%, jolla päästään, kaikki muut speksit ennallaan, ja ottaen myös huomioon vastaavan suuruinen turvamarginaali tutkimuspopulaation kokoon, tähän nyt esitettyyn 400 potilaaseen. Itse en osaa sitä laskea, mutta tekoälyn laskutoimituksen perusteella CR (all other things equal) olisi 30%. Näinpä päättelen, että CR% 20 ensilinjan potilaalla uusimmissa tuloksissa voisi olla n. 30%?
Se on pelkkään azaan verrattuna edelleen hyvä lukema, tosin tässä pitää ottaa huomioon, että bexmabissa luettu 20 potilasta ja vertaillaan azasta tehtyyn meta-analyysiin jossa myös faasi 3 varmasti mukana (täällä on usein mainittu, että yleensä potilasmäärän kasvaessa vasteprosentit tuppaavat laskemaan lääketutkimuksissa).
Kuitenkin ensilinjan HR MDS on valmistumassa (ilmeisesti odotetaan tämän vuoden aikana?) myös VERONA-tutkimus (faasi 3 aza+venetoclax). Katsoin vertailun vuoksi aza+vene tähän mennessä aiemmissa faaseissa saatuja tuloksia ensilinjan HR MDS hoidossa. Tässäkin käytin apuna ChatGPT, joka referoi aiempia tutkimuksia, en ole tarkastanut viitteitä! Isoin tutkimus on tuon mukaan faasi1b/2 jossa tutkittu 107 potilasta. Siinä CR% 29,9, ORR 80% ja 40% saavutti riippumattomuuden verensiirroista. Sitten on vielä pienemmät tutkimukset 57 potilasta jolla CR 42% ja 21 potilasta (siis n. saman verran kun bexmabissa tällä hetkellä) ja CR 43%. Nämä siis IWG2006-kriteereillä. Itse pidän selkeänä, että myös Faronin huhtikuun ORR-luvut ovat samoilla kriteereillä, koska en nää syytä, miksi asiasta muuten ei olisi mainittu, ja myös Faronin aiemmat laskelmat faasi 3:sta perustuvat IWG2006.
Venetoclax+aza vaikuttaa siis vahvalta kilpailijalta bexille ensilinjan HR-MDS hoidon kandidaattina, ja jos tuo yllä olevalla logiikalla arvelemani CR% viimeisessä luennassa pitää paikkansa, saatavilla olevan tiedon perusteella aza+vene vaikuttaisi vähintään yhtä tehokkaalta tai käytännössä tulokset ovat vahvempia, koska tutkittu potilasmäärä on huomattavasti isompi.
Kun nyt on haussa partneri faasin 3 tekemiseksi, mietin (jos laskelmani osoittautuisi suunnilleen paikkansapitäväksi), tulisiko tästä ongelma partneroitumiselle faasi 3 (ensilinjan potilaat) siirtymiseksi? Onko parteriehdokas halukas maksamaan faasi 3, jos ei tähän mennessä kertyneen tiedon valossa olisi näyttöä bexin paremmuudesta aza+veneen nähden ensilinjan potilailla, vaan päin vastoin näyttäisi (CR 30% 20 potilaalla olettaen) heikommaltakin. Kustannusta faasista 3 kuitenkin tulee, ja jotenkin on vaikea ymmärtää tähän saakka kuluneen kassan perusteella, miten 400 potilaan faasi voisi maksaa vain 50 miljoonaa. (Voisiko se olla kuitenkin realistinen arvio?)Tai viivästyttää partneroitumisneuvotteluja, voisi olla järkevää nähdä VERONA:n tuloksista ainakin CR ensin (ja tietenkin OS/faasin onnistuminen), jotta vertailua on mahdollista tehdä? (Tiedän, että tuossa tutkimuksessa OS on ensisijainen päätetapahtuma, mutta kaipa myös vasteiden laadut ilmoitetaan). Eli olisiko partneriehdokas valmis tekemään päätöstä faasi 3 aloittamisesta, ennenkuin tiedetään kilpailijan tilanne, ja lisäksi jos aza+vene tulee ensilinjan standardihoidoksi, eihän sitten enää olisi eettinen tutkimusasetelma verrata pelkkään azaan, vaan tutkimuksen vertailuryhmä pitäisi muuttaa tuohon yhdistelmään?
Olen myös miettinyt, onko analyytikkojen arviot faasin 2 onnistumistodennäköisyydestä realistisia (oliko nyt Inderes 90% ja RedEye 100%?), koska ei kai faasia 2 voi laskea onnistuneeksi, jos se ei johda faasiin 3. Tuo vaatii partneroitumisen onnistumisen, ja ei kai se todennäköisyys 100% voi olla, vaikka kova usko meillä kaikilla yhtiötä seuranneilla onkin….