Kiitos, tästä päästään mielenkiintoiseen keskusteluun. Tähän asti immuno-onkologiset lääkkeet on toimineet heikosti myeloidisissa syövissä. Eli niiden mukaanottaminen ei paranna tilastoa. Lymfaattiset on täysin toinen tarina.
Olen itse sitä mieltä, että se mikä on tapahtunut aiemminkin, tulee tapahtumaan uudestaan. (Waltari)
Sinusta olen kuitenkin saanut kuvan erittäin hyvin biologiaan perehtyneenä kirjoittajana. Oletko tosiaan sitä mieltä, että clever-1 olisi poikkeus? Olen kyllä itsekin lukenut bexmabin julkaisut, ymmärrän teorian, en vain usko siihen ennen kovia todisteita…
Tässä ollaan oikeastaan biotech sijoittamisen erittäin kovassa ytimessä… siinä että jo biologian perusteella voisi toistuvasti päätellä mikä lääke toimii, ennen kontrolloituja kokeita, ennen kuin valuaatio karkaa käsistä…
Clark_kent[quote=“Clark_kent, post:9098, topic:2655”]
Olen itse sitä mieltä, että se mikä on tapahtunut aiemminkin, tulee tapahtumaan uudestaan. (Waltari)
[/quote] On muuten yksi suosikkikirjailijoistani.
Hyvä lähtökohta ja näinhän useimmiten. Toisinsanoen historia toistaa itseään. Sitten on poikeukset. Joku saa oivalluksen ja keksii jotain uutta ja asiat muuttuu. Olen ymmärtänyt, että Clever1 merkitystä syöpähoidoissa ei ole ennen Faronia suuresti tutkittu. Ei ainakaan oivallettu kaikkea, mitä mitä Faron on tuonut esiin. Jos tosiaan kyetään vaikuttamaan immuniteettiin niin, että syöpäsolut alkavat tuhoutua, niin ollaan uuden äärellä. Tai jos se vaatii Bexin lisäksi siihen kombinaatiolääkkeen , joka täydentää ja tehostaa Bexin vaikutusta ,niin mennään sitten vaikka kombinaatiolla.
On myös mahdollista, että nuo muut immuno-onkologiset lääkkeet eivät ole toimineet tähän mennessä, koska näissä syövissä ilmenee niin paljon Clever-1:stä, ja tähän mennessä Clever-1:stä ei ole tiedostettu immuunisupressiivisena faktorina
Olen sitä mieltä, että on täysin mahdollista, että Clever-1 on tässä tapauksessa poikkeus, mutta varmaa se ei ole missään tapauksessa vielä. Kaikki konsensuksen mukaiset immuunivasteen faktorit lienee targetoitu itsestäänselvinä kandidaatteina jonki tahon toimesta jo tähän mennessä. Silloin nämä konsensuksen ulkopuolelta tulevat faktorit on niitä joilla on mahdollisuus yllättää. Tosin, yleensä näillä on myös suurin mahdollisuus yllättää negatiivisesti, ja tällöin esim. partnerien vakuuttaminen vaatii paljon enemmän näyttöä tehosta.
Muistaakseni Clever-1 on kuitenkin alunperin tunnistettu istukasta*, jolloin tuo alkuperäinen biologinen funktio sillä ei ole edes ollut syöpään liittyvä. Istukassa tulee saada aikaan immuunisupressiivinen tila, jotta äidin immuunipuolustus ei hyökkää kehittyvän sikiön kudoksia vastaan. Mielestäni on täysin realistista oletta tiettyjen syöpien kehittyvän hyödyntämään tuota samaa mekanismia immuunivasteen kiertämiseksi. Maijan viimeisin pre-printti liukoisen Clever-1:n kohdereseptorista vahvistaa tuota linkkiä Clever-1:llä immuunivasteeseen.
Tämä on hyvin korkean riskin sijoitus, en kiellä sitä, mutta tuotto ja riski kulkee aika tiukasti käsikädessä tässä tapauksessa. Jos tämä toimii, potentiaali on valtava. Näen tuon Clever-1:n biologisen funktion loogisena ja sen linkittymisen syöpään realistisena, mutta kuten sanoit yllä, näyttö ei vielä ole riittävä tuon varmistamiseksi. Lisäksi tuon biologien funktion loogisuuskan ei loppupeleissä takaa sitä, että lääke toimisi enää potilaskokeissa. Hiirillä syöpä on jo parannettu miljoona kertaa, mutta jotenkin vielä ihmisillä näitä kokeita joudutaan tekemään…
Miten se Juho nyt tämän asian ilmaisikaan, pitkävetolappu . Itse olen valmis riskeeraamaan rahaa tuon mahdollisuuden puolesta, että tämä tulee olemaan konsensuksen ulkopuolelta tuleva yllättäjä, mutta riski tässä on korkea.
* edit 2.1: Muistin tämän väärin. Lukaisin tuon istukka-artikkelin pääpiirteittäin ja siinä tuo mainitaan, että Bex on tuotettu alunperin immunisoimalla rottia istukasta eristetyllä Clever-1:llä. Tuo artikkelissa mainittu vasta-aine 2–7 taitaa olla se vasta-aine josta humanisoitu versio on Bex (tätä en nyt eriksen tähän väliin tarkista). Clever-1 tunnettiin jo jostain muusta kontekstista. Tuossa jutussa sitä tutkittiin alunperin kai immuunisolujen adheesion kontekstissa.
En itsekään kiistä suurta riskiä tämän sijoituksen kohdalla ,enkä Clarkin epäilevää näkemystä. Pidän kuitenkin mielessä mahdollisuuden, että tässä on jotain uutta ja yllättävää, joka saattaa toimia.??
Arvopaperissa oli tällainen. Tarkoittavat ilmeisesti ulkomaisia analyytikoita. Kysyin Copilotilta eri analyytikoiden suosituksia, mutta vastaus oli aika huono. Kertoi tosin yhden analyytikon 12 kk tavoitehinnan, mutta se on mielestäni jo todella huima.
Mukaan on tullut uusi analyytikko (Carnegie) jonka mukaantulo (lähellä Inderesiä ja Redeye olevalla tavoitehinnalla ennen näitä uusia tuloksia) on laskenut tavoitehintojen keskiarvoa (jota taas on nostanut aiemmin tämä 1 10 punnan tavoitearvo. Tämä uusi analyytikko ei päivitä tavoitehintaansa, ennen kuin faasi 2 tuloksista julkaistaan tarkempaa tietoa, vaikkakin noteerasivat tulokset alustavasti jo riskiä laskevana (eli teoriassa tavoitehinnan pitäisi nousta kunhan päivittävät valuaatiomallinsa uudella suuremmalla onnistumisen todennäköisyydellä).
Muuten analyytikot ovat päivittäneen nyt tavoitehintojaan ylöspäin jo tässä vaiheessa (Inderes ja Redeye), tavoitehinnat eivät ole hikkakorjauksen jäljeen laskeneet vaan nousseet).
Huomenna siis tulossa lisätietoa, kun julkaistaan ASCO:n abstraktit sekä mahdollisesti myös haastatteluja tulossa lähipäivinä.
Jos olen oikein ymmärtänyt niin ilmeisesti huhtikuun lopussa loppuluenta ja yksityiskohtaiset tulokset faasi2 julkaistaan 10.5.2025 MDS congress yhteydessä.
Julkistus ASCOn nettisaitilla veikkaisin olevan noin klo 17 jälkeen konsa jenkkilässä heräillään. Mitä siitä sitten irti saadaan on sitten se Toinen juttu. Osoite on: https://meetings.asco.org/
Paavo Koivisto: Yksityiskohtaiset tulokset on toimitettu vuoden 2025 American Society of Clinical Oncology (ASCO) vuosikokoukseen.
Siis ei MDS- kongressiin. Siellä sen sijaan 10.5 Faronin tiedotteen mukaan:
”The oral presentation will feature updated clinical results from the BEXMAB study, including data previously presented at the ASH Annual Meeting 2024, now analyzed with the International Working Group (IWG) 2023 response criteria. Additionally, the presentation will include updated bone marrow Clever-1 expression biomarker data, further elucidating bexmarilimab’s mechanism of action and its potential in improving outcomes for patients with refractory or relapsed MDS who have failed hypomethylating agent (HMA) therapies (r/r MDS).”
Siis luvattiin ainakin syksyn luennan vasteet nyt analysoituna IWG2023 kriteerein, mutta myös päivitettyjä kliinisiä tuloksia (ilmeisesti vasteita) ja luuytimen Clever-1-biologiaa, jolla voi olla selitysarvoa noille vasteille.
Faron ilmoitti ASCOon menevien yksityiskohtaisten tietojen olevan julkaisukiellossa eli ei niitä voi MDS kongressissakaan julkaista eli jotakin vielä jää piiloon tonne touko-kesäkuun vaihteeseen, vasteetkin voivat parantua siihen mennessä. Abstraktit ovat yleiskuvia tutkimuksista, yksityiskohdat jäävät itse tapahtumaan. Muutamassa päivässä tiedetään ehkä, mikä jako noissa julkistuksissa on.
Ja Rotterdamin Abstract on saatavilla. Tuosta sitten Zeidan lähtee kertomaan.
Background and Aims
Treatment of higher risk (HR) myelodysplastic syndrome (MDS) with primary refractory disease or relapse after frontline treatment (r/r MDS) with hypomethylating agent (HMA), represents a high unmet medical need. Phase 1/2 BEXMAB study (NCT05428969) evaluates safety, tolerability, and preliminary efficacy of bexmarilimab, a monoclonal antibody blocking Common lymphatic and vascular endothelial receptor-1 (Clever-1), plus azacitidine in myeloid malignancies including r/r MDS. Through Clever-1 inhibition, bexmarilimab alters the bone marrow (BM) microenvironment and the fitness of malignant blasts, thereby enhancing the effectiveness of azacitidine in patients with r/r MDS.
Methods
As of 25 November 2024, 20 patients with r/r MDS were enrolled in the ongoing Phase 1/2 BEXMAB study after HMA failure. All patients had IPSS-R >3.5 and 9/20 were TP53 mutated. Bexmarilimab was administrated weekly in 28-day cycles, at 1, 3, and 6 mg/kg, in combination with a standard regimen of azacitidine.
Results
Altogether, 184 treatment-emergent adverse events (TEAE) were reported, of which 25 (13.6%) were considered to be bexmarilimab-related (all Gr 1-2). The objective response rate (ORR; CR+mCR+PR+HI) was 80% (16/20) in r/r MDS patients per IWG2006 criteria. Per IWG2023 criteria the ORR (CR+CRequivalent+CRh+CRL+PR+HI) was 65% (13/20). Complete remission (CR) rate was 5% (1/20) per IWG2006 criteria and CR+CRL rate was 20% (4/20) per IWG2023 criteria. Further updated efficacy parameters including duration of treatment and transfusion independence, will be reported at the meeting, together with updated BM Clever-1 expression biomarker data.
Conclusions
Bexmarilimab plus azacitidine is well tolerated and results in promising clinical efficacy in r/r MDS patients after HMA failure.
Eikös se ollut juuri päinvastoin. Aiemmin jo ilmoitettiin, että Faasi 2 tullaan julkaisemaan uusilla tiukemmilla kriteereillä. Eli tuo esilinja ilmoitettiin jo tiukemmilla kriteereillä ja oli siksi 63% ORR.
Voi nousta siis jonnekkin 70% ORR tienoille, kun tulokset tarkentuu. Valtavan iso ero tällä hetkellä tullaanko menemään luvusta 63% 7 pinnaa ylös vai alaspäin. Viime aikaisen kurssireaktion perusteella tuota on saatettu tulkita väärinkin. Toki se yksi iso myyjä Hong Kongista selittää nähtyjä kurssiliikkeitä parhaiten.
Eikös tässä pidä myös huomioida, että kun Bex verrataan uusiin kriteereihin, niin sitä ei voi verrata suoraan vanhoilla kriteereillä arvioituihin muihin hoitoihin. Juho on lausuntoa antaessaan varmasti tiennyt, mitä kriteeristöä on käytetty ja hänhän sanoi, että tämän parempia tuloksia ei juuri ole.
Ton ylläolevan mukaan näyttää menevän👍🏼 IWG2006 mukaan oli 50 % vasteista eli 10 mCR:ää. Niistä 27 % menisi ton Zeidanin analyysin mukaan roskiin eli 13,5 % tulisi ORR laskea, kun muutetaan sääntöjä kesken pelin. Vasteprosentti oli 80, siitä pois 13,5, jää 66,5 %, joka on hyvin lähellä nyt havaittua 65 %.
Montako mCR on ollut koko faasi 2:ssa ja ovatko vasteet yhä nousemassa 63 prosentista (oletusarvo itsellä oli, että on vanhoilla kriteereillä, muuten tuo olisi ns. Iso jytky), koska osalle tuli ehkä liian varhain luenta, saadaan kuulla vasta myöhemmin.
Joka tapauksessa liikutaan merkittävissä vasteissa, kun verrataan pelkkään azaan. Ja vielä kerran, azan tuloksia IWG2023 kriteereillä olisi mukava nähdä useammasta trialista. Kymmenen prosentin paikkeilla on vanhoilla kriteereillä ollut vasteet.
The FDA is eyeing a “new pathway” for rare disease drugs, potentially allowing for their approval even without data from a randomized, controlled clinical trial, recently confirmed FDA Commissioner Marty Makary said in an interview on Friday.
Speaking on The Megyn Kelly Show in his first major interview since taking the reins at the FDA, Makary said the agency will open a new regulatory pathway based on what he called a “plausible mechanism,” focusing mainly on rare or incurable diseases that affect “a small number of people.”
If there is an investigational drug, Makary explained, “that makes sense physiologically. The mechanism is scientifically plausible that this treatment would help these individuals.” The FDA could approve that therapy on “a conditional basis . . . even though we don’t have a randomized controlled trial because it’s not feasible.”
Äskettäin FDA:lta loparit ottanut Peter Marks oli ollut näiden harvinaisten tautien hoitojen ja erilaisten solu- ja geeniterapiahoitojen löysemmän säätelyn kannalla, jotta harvinaisia ja vakavia tauteja sairastaville olisi helpommin tarjolla hoitomahdollisuuksia. Näköjään tämä uusi FDA:n pomo, Makarty, vaikuttaa olevan myös tuon harvinaisten tautien löysemmän testauksen vaihtoehdon kannalla.
Iso kysymysmerkki tuossa Bexin nopeutetun hyväksynnän mahdollisuudessa on ollut juuri tuo lumelääkekontrolloidun kohortin puute näissä nykyisissä kokeissa. Tämä ‘new pathway’ voisi ehkä vielä mahdollistaa AA:n tälläkin datalla, kunhan uskottava mekanismi on osoitettavissa.
Onhan näitä harvinaissairauksien hyväksyntöjä tähänkin asti saanut ilman kontrolliryhmää, esim Zolgensma. Ehkä tässä halutaan vain tehdä näkyväksi sen reitin olemassaolo. Itse luen tuon tiedotteen niin että puhutaan oikeasti harvinaissairauksista, en usko olevan relevanttia beksin kannalta.
. Itse olen valmis riskeeraamaan rahaa tuon mahdollisuuden puolesta, että tämä tulee olemaan konsensuksen ulkopuolelta tuleva yllättäjä, mutta riski tässä on korkea.