Faron Pharmaceuticals - Innovatiivisia lääketieteen ratkaisuja

EHA:ssa eli European Hematology Associationin kokouksessa on HUSin dosentti Kontron suullinen esitelmä BEXMABista ja lisäksi kaksi posteria. Posterit esittelee Maijan ohjauksessa olevat tohtorikoulutettavat eli väitöskirjaa tekevät. Tämä on ihan normaalia ns. tavanomaisella tasolla. Jos mennään kansainvälisiin todella suuriin kokouksiin, esittelemässä voi olla isommat kalat, kuten ASHissa Kontro ja sen posterin tulokset oli myös Zeidan, Daver ja muita BEXMAB-päätutkijoita allekirjoittanut.

Posterit saa yleensä helposti paikan tavallisissa kokouksissa, suulliset esitykset välttämättä ei. Postereissa voidaan esitellä julkaistua tietoa, mutta uusin vielä julkaisematon voi olla jo lähetetty vertaisarvioon. Posterin esittäjä voi saada arvokasta tenttausta ja ideoita posteria katsovilta. Jos postereita on liikaa, huomio voi jäädä vähäiseksi.

Posteri (ketjussa jo aiemmin linkki)
THERAPEUTIC TARGETING OF MYELOID CELL CHECKPOINT CLEVER-1 INDUCES ANTI-LEUKEMIA EFFECTS IN MYELOID MALIGNANCIES

Author(s): Arno Ylitalo, Stuart Prince, Rita Turpin, Milja Hakoniemi, Jesper Mickos, Maija Hollmén

Suomennettuna pääkohdat ja selitysyrityksin suluissa:

Clever-1:n ilmentyminen: Tutkimuksessa havaittiin Clever-1:n esiintyminen sekä solunsisäisesti että solun pinnalla useissa AML-solulinjoissa; KG-1, MOLM-13, MV4-11, HL-60, Kasumi-1.
• Bexmarilimabin vaikutukset: Hoito Bexmarilimabilla johti merkittävään mitokondrion (solujen energialaitos) hengityksen estymiseen, oksidatiivisen stressin lisääntymiseen ja metaboliseen uudelleenohjautumiseen AML-soluissa.
• Yhdistelmähoito Azan kanssa: Kolonimuodostuskokeissa (tarkoittaa solumäärää) havaittiin merkittävä vähentyminen AML-solujen lisääntymiskyvyssä, erityisesti kun Bexmarilimab yhdistettiin Azasitidiiniin.
• Proteiini-interaktiot: Co-immunopresipitaatio (verrataan proteiineja Bexin ja ei-Bex käsittelyn jälkeen) ja massaspektrometria (katotaan ton presipitaation jälkeen, mitä proteiineja löytyi Cleverin kanssa interaktoineina) paljastivat uusia interaktioita Clever-1:n ja mitokondrioproteiinien välillä, viitaten mahdollisiin (edelleen sanotaan vain ”mahdollisiin”) metabolisiin vaikutuksiin.

Mikä merkitys? Näitä tehdään, että ymmärrettäisiin Bexin vaikutusmekanismeja. Tätä energianriistoviittaahan Bexille on puettu immunovaikutuksen lisäksi. Ja saataisiin proofeja:

Proof of Principal tarkoittaa kohteen biologista validointia. Kohde (Clever-1) on biologisesti relevantti sairauden kannalta (AML/MDS). Ja kohteen manipulointi (Bexillä) johtaa toivottuun biologiseen vasteeseen.

Proof on Concept on alustava terapeuttinen vaikutus kohdesairaudessa. Se tarvitaan markkinoille pääsyä ja samoin lisensointia varten yhdessä kliinisten tulosten kanssa.

Tässä posterissa tulee olemaan runsaasti dataa, niin paljon erikoismittauksia on tehty, proof of principalia tulee. Ehkä mielestään tärkeimmän ovat tehneet kuvaksi eli Bexin pitoisuuden vasteen yhteys syöpäsolun energiatuotantoon.
Suurimmalla pitoisuudella on saatu merkittävä vaikutus. Siitä, saadaanko tuollaista pitoisuutta Bexiä esim. potilaan luuytimeen, ei ole tässä tietoa. Matkalla ollaan kuitenkin.

35 tykkäystä

Ja sitten se toinen EHAn posteri library.ehaweb.org/eha/2025/eha2025-congress/4160682/jesper.mickos.single-cell.transcriptomics.reveals.bone.marrow.changes.in.mds.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dbexmarilimab uskaltaisin määritellä vielä tärkeämmäksi

SINGLE-CELL TRANSCRIPTOMICS REVEALS BONE MARROW CHANGES IN MDS PATIENTS RESPONDING TO BEXMARILIMAB AND AZACYTIDINE

Author(s): Jesper Mickos, Rita Turpin, Milja Hakoniemi, Jenna Rannikko, Arno Ylitalo, Anthony Stein, Marja Pyörälä, Johanna Rimpiläinen, Timo Siitonen, Petri Bono, Sofia Aakko, Mika Kontro, Maija Hollmén

Stein on Californian BEXMAB-saitin verisyöpälääkäri, Pyörälä KYSin hematologi, Rimpiläinen TaYSin, Siitonen Oulun. Bono on Bono. Ja Kontro.

Nämä ovat siis kontribuoineet jollakin tavalla posteriin. Kontribuutioista joskus artikkkeleissa eritellään, mitä se on. Voisi olla vaikka vain luuydinnäytteen otto, jos oikein vähätellään. Toki tulevan julkaisun tekstin joutuvat ”maineensa” kautta hyväksymään ja oikeasti lukemaan läpi.

Tässä tutkitaan jälleen Bexin kaksoisvaikutusta, energianriisto ja immunologinen, syöpäsoluihin MDS:ssä ja AML:ssä.

Menetelmät:

  • Suoritettiin yksisolusekvensointi (katsotaan mitä lähetti-RNA:ta solu tuottaa eli minkä proteiinien valmistusohjeita) viiden BEXMAB-tutkimukseen osallistuneen potilaan (ensilinjan MDS n=3, r/r MDS n=2) luuytimen mononukleaarisoluista(monosyytit, makrofagit) (potilailta, jotka saivat hoitovasteen)

  • Lisäksi tehtiin bulk-RNA-sekvensointi bexmarilimabilla käsitellyistä AML-solulinjoista monoterapian vaikutusten tutkimiseksi.

  1. Tulokset:
  • Myeloidikompartmentissa (siitä, mistä mm. monosyytit tulevat) havaittiin merkittäviä muutoksia, kuten granulosyytti-monosyyttiproginitorisolujen (kantasoluja) väheneminen.

  • Epäkypsät monosyytit vähenivät, mikä vastaa atsasitidiinin tunnettuja vaikutuksia (se sytostaattivaikutus?)

  • Blastisoluissa havaittiin muutoksia oksidatiivisessa fosforylaatiossa (se energiatuotanto), mikä tukee Clever-1-eston vaikutusta mitokondriaaliseen aineenvaihduntaan.

  • AML-solulinjojen ja potilaiden blastisolujen geeniekspressioanalyysi osoitti muutoksia mitokondriaalisessa hengityksessä ja myeloidisessa erilaistumisessa (esim. GATA1, GATA2, ENPP3, CLC geenien nousu).

  • Hoito aktivoi immuunijärjestelmää: monosyytit siirtyivät inflammaatioiseen tilaan, ja sytotoksiset CD8+ T- ja NK-solut lisääntyivät. (Se toinen eli immunoaktivaatiovaikutus)

  1. Johtopäätös:
  • Bexmarilimabilla on kaksoisvaikutusmekanismi MDS:ssä: se vähentää blastisoluja ja aktivoi immuunijärjestelmää.

  • Tulokset antavat mekanistisia näkemyksiä vasteen ennustamiseen ja tulevien hoitostrategioiden optimointiin.

Onko tässä proofeja?

Proof if Principal täyttyy:

Kohde (Clever-1) on biologisesti relevantti sairauden kannalta (tässä AML/MDS).

Kohteen manipulointi Bexillä johtaa toivottuun biologiseen vasteeseen.

Proof of Concept-elementtejä on myös, koska on kliinistä dataa. Hoitovaste yhdistetty biologiseen muutokseen. Translational Proof of Concept. Kunhan tuo vertaisarvioidaan.

Bonohan ASHin jälkeen mainosti, että translationaalista dataa esitellään tulevissa kokouksissa, ehkä tämä on nyt osa sitä. Kontrollinäytteet varmaankin esitellään. Bexin monoterapia eli yksin vaikutuskin on nyt tehtynä hyvä nähdä, että edes labrassa näkyy. Faron ei ole kohkannut näistä vielä mitään. Viimeistään julkaistuna sitten varmaankin.

41 tykkäystä

Friendly reminder vielä tutkimuksen rajoitteesta minkä nostitkin esiin, mutta saattoi hukkua tekstitulvan sekaan.

Eli varmasti nähdään vasteita kun ensin valitaan ne potilaat ketkä saivat vasteen ja tutkaillaan niitä.

Mutta onhan nuo mielenkiintoisia löydöksiä eivätkä voi pelkästään selittyä yhdessä annetulla Azalla. Tulevaisuus näyttää onko vaikutus käytännössä merkittävä…

18 tykkäystä

Faron valmistautuu tosissaan faasi 3 toteutukseen. Kolme viikkoa sitten aloitti Head of Clinical Supply, joka ilmeisesti hoitaa hallinnolliset kuviot Bexin ja azan toimituksista tutkimussaiteille ja yhteydenpidon.

Ja nyt Clinical Supply Manager, joka huolehtii em. asioiden käytännön toteutuksesta.

Sittenhän meillä on ennestään Clinical Trial Manager :astonished:, jonka tehtäviin kuuluu yleinen trial managerointi, FDA yhteistyö, saittien rekryt, nykyiset saitit ei varmaan riitä.

https://www.linkedin.com/in/riinapalmroth?utm_source=share&utm_campaign=share_via&utm_content=profile&utm_medium=ios_app

Sinänsä lääkkeiden toimitus etiketteineen ja lääkevaatimuksineen on tautisen kallista ja aikaa vievää, vaikka olisi pelkkää placeboa. Irrallinen huomio…Jos tavoite on yli 400 potilasta ja saitteja on varmaankin yli 10 (20-30?) voi arvata, että 1-2 henkilön työaika menee näiltä supply ihmisiltä, vaikka he eivät etikettejä itse liimailekaan. Nyt ei enää puutu kuin :thinking:

58 tykkäystä

Super interesting… jos ymmmärtäisi. Jos oli jo aiemmin ketjussa voi poistaa.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S187350612500100X

13 tykkäystä

Tuo on solulinjapaperi. Stem Cell Research julkaisee niitä. Ne on pääasiassa tarkoitettu resursseiksi muille tutkijoille, jotka haluavat käyttää tuota solulinjaa tutkimuksiinsa, ja niissä kuvataan miten solulinjat on tehty ja karakterisoitu.

Tuo kyseinen solulinja on indusoitu pluripotentti kantasolulinja, joka on tehty synnynnäisesti STAB-1 mutaatioita kantavasta potilaasta (potilaalla siis eri mutaatiot kahdessa eri Clever-1 alleelissa). Tuolla potilaalla on poikkeuksellisen korkeat ferritiini tasot sekä toistuvia vakavia stafylokokki-infektioita. Clever-1 toimii scavenger reseptorina (roskakorireseptori ftw) ja Clever-1:n toiminta liittyy muun muassa erilaisten vierasperäisten, esimerkiksi bakteeriperäisten, molekyylien haalimiseen elimistöstä. Tuota solulinjaa voidaan käyttää eri Clever-1 positiivisten solutyyppien erilaistamiseen (esim. endoteelisolut tai makrofagit) ja tuon taudin mallintamiseen.

25 tykkäystä

Tämä kuulostaa todella hyvältä mallilta immuunipuolustuksen harvinaisten poikkeavuuksien tutkimukseen. Scavenger-reseptorit kuten Clever-1 on aika vähän tutkittu kenttä, vaikka niiden rooli esim. endoteeli- ja immuunisolujen toiminnassa voi olla merkittävä. Just tällainen iPSC-linja, josta voi erilaistaa Clever-1-positiivisia soluja, on tosi arvokas resurssi.

Lisäksi tuo kliininen taustatieto (ferritiini + stafylokokki-infektiot) tekee linjasta todella relevantin myös taudin mallinnuksen näkökulmasta. Kiinnostaisi kuulla, onko potilaan mutaatioiden vaikutuksista ennestään mitään in silico- tai proteiinitason tietoa? Ja onko linjalle suunnitteilla julkista jakelua esim. EBiSCin tai vastaavan kautta?

9 tykkäystä

En tiedä onko tätä ollut vielä täällä, mutta zeidanin toukokuinen mds foundationin esitys löytyy youtubesta: https://youtu.be/4Fye0U7_5C4?t=4479

11 tykkäystä

Olen tässä saunan jälkeen laiturin päässä miettinyt FDAn ja partneroitumisen yhteyttä (jos niillä sellaista on). Faron on kuitenkin tällä hetkellä edelleen strategiassaa P2-yritys, joka ei tee P3 itsenäisesti

Mietin, että olisiko mahdollista, että partnerineuvotteluissa olisi edetty vaiheeseen, jossa Partneri ja Faron yhdessä tekevät tuota P3-vaiheen suunnitelmaa FDAn hyväksyttäväksi. Eli partneri olisi sovittuna ehdollisena, FDAn hyväksyntä yhteiselle P3 suunnitelmalle vielä tarvitaan. Ja FDAn vihreä valo voimaansaattaisi partnerisopumuksen, ja se toimisi samalla ns ensinmäisenä partnerin ja Faronin sovittuna milestonena sisältäen etumaksun ja sopimuksen julkistamisen.

Vai mennäänköhän näissä lääketutkimuksissa yleensä siten, että kehitysyhtiö tekee yksinään FDAlle suunnitelman, muokkaa sitä palautteen pohjalta ja sitten FDAlta saadun vihreän valon jälkeen , etsii partnerin suunnitelmaa toteuttamaan.

Kyselen näistä alan käytännöistä, kun en itse tiedä. Muiden alojen sopimuksista jonkin verran kokemusta, mutta eipä taida niistä tässä hyötyä olla. Kuitenkin itse partnerina haluaisin, taas tietämättä suuremmin alasta, olla alusta asti suunnittelemassa P3-vaihetta, jos se pitäisi minun kustantaa ja toteuttaa.

Tuossa kun saunaa lämmittelin, voisin melkein vaikka vannoa, että alkuun tuli piipusta mustaa savua, mutta muuttui sitten valkoiseksi, ainakin harmaaksi…

27 tykkäystä

Kannattaa katsoa tämä ylempää langasta löytyvä Ralph Hughesin haastattelu podcast: Faron Pharmaceuticals - Innovatiivisia lääketieteen ratkaisuja - #9408 käyttäjältä Vino_Pino. Siinä tuota on avattu aika hyvin. Käytännössä iso farma arvostaa, että he saavaat mahdollisimman valmiin paketin. Tämä pätee varmaan sekä markkinatutkimuksiin että eri faasien koeasetelmien suunnitelmiin.

15 tykkäystä

Se on meidä luterilainen ajattelu jonka vankina tavallaan olemme ja

haluamme tehdä pilkulleen tarkkaa suunnittelua ja perfectionismia.

ISO raha / BP haluaa yksinkertaisesti palkita / rankaista rahalla jota

heidän on helpompi käsitellä. He eivät halua sitoa / organisoida

experttejään mihinkään.

Luvataan tarkasti määriteltyä ehdollista rahaa onnistumisesta

ja jos ei onnistu ei tule nappulaakaan.

7 tykkäystä

Mitä pitemmälle sopiminen menee sitä vähäriskisemmän sopimuksen partneri voi tehdä, jolloin myös etumaksu on suurempi. Tälläin voidaan nopeammin ja laajemmin käynnistää kiinteiden tutkimuksia ja edetä kohti suurta tavoitetta. Siis voi olla kyse kamppailusta etumaksusta, koska toisaalta kiinteitä ei olla näillä tiedoilla valmiita arvottamaan kovinkaan korkealle.

6 tykkäystä