Uutinen julkaisusta jenkki-magazinessa:
https://otp.tools.investis.com/clients/uk/faron/rns/regulatory-story.aspx?newsid=1581036&cid=2223
9 tykkäystä
3 tykkäystä
Ex Vivo Data Presented at EHA2022 Congress Suggest Critical Role for Clever-1 in
Hematological Cancer Outcome and Drug Resistance
- Clever-1 is expressed in patient bone marrow blasts and monocytes in acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome (MDS), with the highest levels observed in M4/M5 subtypes with poor outcome
- Blocking Clever-1 with bexmarilimab in these patients induced immune activation as observed through increased antigen presenting molecule, human leucocyte antigen DR (HLA-DR) expression and declined PD-1 expression
- The combination of azacytidine with bexmarilimab augmented HLA-DR induction and overcame the HLA-DR suppressing effect of the bcl-2 inhibitor venetoclax
Ihan mielenkiintoiset pre-kliiniset pointit julkaistu. Antaa hyvää pohjaa nyt ymmärtää paremmin että miksi AML ja MDS on valittu myös mukaan pipelineen.
11 tykkäystä
19 tykkäystä
Markun tuore haastattelu:
9 tykkäystä
Onko tämä nyt ensimmäinen ihmiskoe, jossa Bexiä testataan verisyöpään? Oletuksena kai lienee, että Clever-1 yli-ilmeneminen syöpäsoluissa luo luuytimeen samanlaisen immunosupressiivisen tilan kuin Clever-1 positiiviset makrofagit kiinteissä kasvaimissa. En näe, että AZA:lla tai Venetoclaxilla olisi kuitenkaan välttämättä samanlaista mekanistista synergiaa Bexin kanssa kuin esim. PD-1 inhibiittoreilla.
edit: Tai ehkä Venetoclax saattaisi edistää TNFa välitteistä solukuolemaa. TNFa (ja INFg) responssi on kuitenkin ennustanut vastetta Bexiin.
edit 2: Stabilin-1:n (Clever-1) inhibition siRNA:lla onkin jo näytetty sensitisoivan viljeltyjä leukemia solulinjoja Venetoclaxille. Identification of STAB1 in Multiple Datasets as a Prognostic Factor for Cytogenetically Normal AML: Mechanism and Drug Indications - PubMed Lisää viitteitä BEXMAB:in teoreettiseksi tueksi.
1 tykkäys
Olisikohan faronilla jotain yhteistyötä
6 tykkäystä
Mahtavaa että noista hematologisista syövistä julkaistiin sekä rationale, että nyt lupa aloittaa tutkimukset. Ovat vaan valitettavan harvinaisia että tarvittaisiin vähän isomman populaatiopohjan sairaaloita kun nää suomalaiset putiikit. Kuitenkin hienoa että homma etenöityy.
Nyt kun asiasta on taas vähän enemmän tietoa kuin vain slidejä niin intouduin laskemaan kaikille noille indikaatioille TAMit, jotta jengi saa vähän hahmotettua että mitkä niistä ovat toisia tärkeämpi. Nää on siis laskettu vain länsimaille ja karkeasti insidenssipohjaisesti katsomalla että mikä on insidenssi ja siitä kuinka suuri osa insidenssistä on tilastollisesti siinä jamassa että saisivat niitä hoitoja / linjoja joihin Bexiä tähdätään. Olkaapa hyvät.
8 tykkäystä
Ei mielestäni. Tuo uutisessa mainittu julkaisu löytyy täältä https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl9283
3 tykkäystä
Nykyinen syöpien luokitus perustuu käytännössä siihen, mistä elimestä se on peräisin. Rintasyövässä, joka on yleisimpiä, on opittu jo kauan sitten jaottelemaan mm. estrogeenireseptoripositiivisiin ja -negatiivisiin. Toisessa luokittelun ääripäässä on nuo geneettiset analyysit, mitä solun perimälle tapahtui, josta syöpä sitten lähti kehittymään.
Nähdäkseni Faronin lähestymistapa ei perusta lopulta paljonkaan kummastakaan todellisuuden hahmottamisesta vaan siitä, miksi solujen immuunipuolustus ei toimi ja sen korjaamisesta. Geneettisiä virheitähän tapahtuu meissä jatkuvasti ja ne korjataan, kunnes kerran perimän korjauskoneisto ja sen jälkeen myöskään immuunipuolustus ei toimi.
Faronin on ollut pakko aloittaa nykyluokittelun mukaisesti rintasyövästä, keuhkosyövästä jne. Estrogeenipos. rintasyövät osataan käytännössä nykyhoidoinkin hoitaa käytännössä kaikki. Faronin edge voisi niissä olla ehkä ”vähemmillä sivuvaikutuksilla”, jos jotakin.
TAMin laskemiseen tarvittaisiin analyysit siitä, kuinka suuri osa kaikista maailman syövistä (maista, joissa on ns. toimiva terveydenhuolto) on muuttunut ns. kylmiksi eli piiloutuneet immuunipuolustukselta ja olisivat Bexille herkkiä. Ok, sitä ei vielä täysin tiedetä, Faronilla on biomarkkereita kehitetty kuitenkin. Jännää tiedossa.
P.S. Toinen seurattava palsta on https://www.lse.co.uk/ShareChat.asp?ShareTicker=FARN&share=Faron-Pharma
sieltä käytännössä nimimerkki Saxondale, hyviä koostavia ajatuksia. Häntä epäillään jopa Markuksi. ”Marrku, is it you?”, on mm. kysytty.
9 tykkäystä
Noiden Markun aiempien kommenttien perusteella (R&D päivä ja sen jälkeinen haastattelu) PD-1 inhibitio resistenttien potilaiden kohdalla Faron kai arvioi tällä hetkellä Bex responsiivisten, ns. kylmien pesäkkeiden, olevan noin 20% tapauksista. Tästä ei kuitenkaan vielä ole tietääkseni julkaistu mitään tarkempaa dataa. Ehkä nuo tulevat biomarkkerien tulokset voivat antaa lisää infoa tästäkin aiheesta. Tuo biomarkkeridata pitäisi kai julkaista jo kesällä (jos nyt en ihan väärin muista). Tämä parantaisi huomattavasti TAM:in arviointia.
4 tykkäystä
Jep, en noita detaileja laittanut noita mutta tossa on siis laskettu kaikille noille solutyyppi / molekyläärinen yms aliryhmä esim. (ER+), oikea stage ja niiden osalta sitten otettu huomioon vallitsevat hoitosuositukset (suurin osa syövistähän tosiaan hoidetaan leikkaamalla). Mutta huomioitavaa toki että nää on siis aivan varmasti todella karkeita.
Ja siis aivan varmasti ovat jonkin verran pielessä. Tarkoitus hahmottaa keskinäisiä suuruusluokkia. Aivan varmasti nää on jonku 50% tai 100% pielessä, mutta toivottavasti ei kuitenkaan kertaluokkaa.
Noista biomarkkereista vielä niin nehän silloin kasvattaa elossaolonhyötyä kun ei-hoitovastetta saavien joukko on pienempi , mutta samalla tulee uusi rajaava biomarkkeri, joka pienentää mahdollisia potilaita. Kuitenkin näkisin että biomarkkerien melkein tärkein ominaisuus (tässä vaiheessa näin sijoittajan näkökulmasta) on se että kun potilasjoukkoa rajataan niin todennäköisyys onnistuneelle trialille kasvaa.
Myös jos kattoo että mihin kaikkeen PD-1 on yritetty työntää toisaalle enemmän ja toisalle vähemmän onnistuneesti, niin jos tää onnistuu ja lötytyy hyvä biomarkkeri niin syöpätyyppi ei ole välttämättä ole niin merkitsevä tekijä ja tullaan näkemään paljon tutkimusta erilaisissa syöpätyypeissä.
1 tykkäys
Linkataanpa tännekin Faronin sivuilla oleva Meet the Team -osion haastattelu:
6 tykkäystä
7 tykkäystä
Ascon abstraktit tuli julki. Nyt on paperit noista hoitovasteen ennnustemalleista ja clever-1 positiivisuuden vaikutuksesta hoitovasteeseen.
Preliminary biomarker analysis (n = 77) demonstrated positive trend (p = 0.038) between CBR and higher intratumoral Clever-1 positivity (median of 15% positivity (range 0-25) in CBR and 3% (range 0-85) in non-CBR patients)
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/210232
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/212692
Tästä on hyvä jatkaa.
12 tykkäystä
Aiemmin mainittu Saxondale kiinnitti huomiota siihen, että MATINS-päivityksessä on nyt jäänyt 4. outcome eli ennen tutkimuksen aloittamista sovittu tutkimuksen tulosmittari pois ja se on Clever-1-positiivisuus itse kasvaimessa. Nyt mitataan enää kuvantamalla, ei solunäyttein, oliko siis aiemmin niin? Kuvantaminenkin eli koon mittaus on vähän ongelmallista lyhyellä tähtäimellä, kun toivottu immuunivasteen aiheuttama tulehdusreaktio voi kokoa aluksi suurentaa…
Ymmärrettävää, jos potilaat eivät anna lupaa kaikki hoidot (myös ehkä PD-1!) läpikäyneinä kaivaa enää lisää näytteitä itsestään, varsinkaan , jos Bex eli viimeinenkään toivo ei auttanut. Muuta syytä en keksi. Tuskin outcomen piilottelukaan menisi läpi. Kysymys kuuluu kyllä, että kun osataan verikokein mitata tuota Clever-positiivisuutta monosyyteista eli makrofagien esiasteista, miksei se kävisi outcomeen (secondary)? Onko niin, että tutkimuksen alussa ei mitattu ja siten sitä ei voi kesken tutkimuksen tietenkään mitata, jos muutosta ei voi nähdä. Menehtyneiltä verinäytteitä on turha tutkia, joten ei ole, mihin verrata?
TAM arviointia varten taas kysymyksiä. Kuinka monessa syövässä on Clever-1 -positiivisuus ja mikä määrä on merkittävä? Tuossa julkaistussa asco-paperissa puhutaan prosenteista positiivisista soluista verrattuna eläviin kasvainsoluihin, mutta monessako kasvaimessa se olisi 0, jolloin Bex ei varmaankaan toimisi? Onko julkaistua dataa?
Asco-posterissa on ykkösrivin HUS syöpälääkärikin mukana ilman omistuskytköksiä eli tuskin mitään on ylikorostettu, sanotaan kyllä ”Bexmarilimab continues to demonstrate promising anti-tumour activity as a monotherapy in several refractory solid tumours. Furthermore, preliminary biomarker analysis suggests a possibility for patient selection based on tumour Clever-1 expression”.
Pitäisi nähdä Markku taas ruudussa, muikisteleeko yhä.
2 tykkäystä
En tiedä mikä tuo aiempi 4. tulos on tarkalleen ollut, mutta ainakin tuosta Bex käsittelystä on jo julkaistu, että Bexmarilimab ei vähennä Clever-1:n ilmenemistä makrofagien pinnalla.
“CD206 and CD163 are the most common markers used to classify alternatively activated M2 macrophages, which suggests that FP-1305 was able to reduce the immunosuppressive phenotype of circulating monocytes. Interestingly, the monocytes increased in size and granularity by D7. We also observed a transient decrease in cell-surface CD14 on D7 [Fig. 3D]. FP-1305 did not induce depletion of Clever-1+ monocytes (detected by the non-competitive 9-11 antibody) since cell-surface Clever-1 remained constant or even increased over 2 weeks post-administration.”
Liekö niin, että tuo Clever-1 positiivisuus Bex käsittelyn jälkeen ei ole informatiivinen hoidon toimivuuden suhteen?
3 tykkäystä
Eri syöville uniikkeja biomarkkereita on tunnistettu, mm. BRCA:t rintasyövässä, CA-125 munasarjasyövässä, CEA kolorektaalissa jne. ja niillä voidaan hyvin seurata minkä verran syöpää potilaassa yhä on. Clever-1:llä voidaan käsittääkseni paremminkin havaita ja varmentaa, että bexillä on vaste potilaassa, onhan se anti-Clever-1-vasta-aine. Eli sanoisin, että hoidon toimivuus on seurata näiden komboa, katsoa kuinka hyvin potilas reagoi bexiin ja samalla lähteekö biomarkkerit laskuun.
Mutta Bexin pointtina on Matinsissa juuri se, että Bex ei kohdenna syöpäsoluja vaan syöpäkasvaimessa olevia immunosupressiivisia makrofageja (Uusin AML/MDS koe on tässä poikkeava, koska syöpäsolut itsessään ovat näissä Clever-1 positiivisia). Clever-1 positiivisuudella voidaan määritellä potilaan lähtökohta ja se reagoiko potilas todennäköisesti positiivisesti Bex kuuriin. Mutta Bexmarilimab ei blokkaa Clever-1:n tomintaa kokonaan, eikä johda Clever-1:n ilmenemisen laskuun immuunisolujen pinnalla. Tällöin jää avoimeksi kysymykseksi, kuuluisiko immuunisolujen määrän laskea syöpäkasvaimissa, jos syöpäsolut kuolevat? Periaatteessahan tämä voi myös lisääntyä, jos immuunipuolustus muuttuu kasvainta kohtaan. Clever-1 ei tässä ole markkeri itse syövälle, vaan syöpämarkkerina tulisi silloin olla kasvaimelle spesifit biomarkkerit. Ehkä tässä on hyvä kysymys Markulle tuleviin haastatteluihin. Miksi Clever-1 positiivisuutta ei mitata kasvaimista enää Bex hoidon jälkeen Matinsissa? Eikö se korreloi hoidon tehon kanssa?
1 tykkäys
Nyt myös Faron julkaisi tiedon noista julkaisuista. Jos lukisivat tätä foorumia olisivat tienneet siitä jo perjantaina 
12 tykkäystä