Neljä ORR:ää on HMA-f MDS:ssä, ei kai CR/CRi?
Mitähän vanhaa tiedotetta muistelet?
Kesällä eli ed. kerran update:
Three of five patients in the 6 mg/kg bexmarilimab + azacitidine doublet cohort achieved objective responses (CR and mCR)
Eight of 15 objective responses observed in all three doublet dosing cohorts
Ja toi pirun naapuri laittokin jo dian
Mielenkiintoinen päivä. Toivottavasti tiedotteeseen saadaan tarkennuksia iltapäivällä.
Mielelläni kuulisin joltain syväosaajalta, onko biolääketieteellistä mielekästä seltystä sille, että bexmarilimabi toimisi HMA-failure MDS:ssä erityisen hyvin, miksi samaa alustavaa tehonäkymään ei ole muissa indikaatioissa. Pelkään, että selitys on vain ”pienten lukujen matematiikka”.
Partnership tiedotetta odotellessa. Mielenkiintoista nähdä kuink yhtiö tästä navigoi eteenpäin omistaja-arvoa varjellen.
Yksi HMA hoitojen vaikutus on muun muassa DNA:n demetylaatiosta johtuva endogeenisten retrovirusten aktivaatio, joka luo neoantigeeneja syöpäsolujen pinnalle. Nämä antigeenit mahdollistavat immuunijärjestelmän vasta-aineiden kohdentamisen syöpäsoluihin. Clever-1 on itsessään immunosupressiivinen tekijä, joten korkea Clever-1 ekspressio syöpäsoluissa voi olla myös mekanistinen selitys sille miten jotkin syövät karkaavat HMA hoidoilta.
https://www.nature.com/articles/s41375-021-01218-0
At relatively low doses, incorporated 5-aza-dCTP is recognized and irreversibly bound by DNMT1 [18], inducing the degradation of DNMT1 [19], [20]. The resulting DNA demethylation can lead to the reactivation of aberrantly silenced genes involved in multiple different pathways, such as apoptosis, DNA repair, differentiation, and angiogenesis [11], [21]. Recently, effects on the immune response through activation of endogenous retroviruses have come into focus [22], [23].
Tämä on tietenkin vain yksi mahdollinen selitys, ja oikea syy voi myös olla jokin muukin.
edit: Ja tietenkin näissä syövissä spesifit mutaatiot ovat tärkeässä asemassa. Näissä Faronin slideissa ei kai ole paljoa noita eri mutaatiotyyppejä pyörinyt, mutta ainakin aiemmissa KOL eventeissä yms on ollut jotain puhetta esim. P53 mutaatioiden vaikutuksista hoitoihin. Tosin syövän mutaatioiden vaikutuksia Bexin tehoon tuskin on vielä tutkittu tarkemmin.
Kiitos korjauksesta. Pieleenhän sekin raapustus sitten meni, joten odotellaan sitten iltapäivän webinaaria jossa tulossa taas swimlane-plottia varmasti.
Yksi selitys sille, miksi MDS HMA vastaisi paremmin Bex-hoitoon kuin pakasta repäisty tuore MDS, voisi olla myös taudin lievempi eli hitaammin kehittyvä luonne. Jos ollaan päästy elossa epäonnistuneeseen vaiheeseen hypometyloivan agentin eli esim. azan kanssa, siis ”hissutteluhoidolla sytostaatilla”, on tauti voinut olla hitaasti kehittyvä. Tosin MDS ei ole yleensä raju tauti, vaan vähitellen hiivuttava, joten voi mennä foliorullan laittamiseksi ostoslistalle. Vaatisi jo luuytimen full stopin, siten että valkosolutuotanto vallan pysähtyisi eikä kasvutekijöillä saataisi enää potkittua liikkeelle. Punasoluja ja verihiutaleitahan voi tiputella luovuttajilta jonkin aikaa.
Onko ilmiö todellinen, vaatii lisää potilaita tarkasteluun.
AML on eri tauti, vaikka osa MDS:stä olisikin AML:ään johtavia. Sitä pitää tarkastella omanaan.
Markku lupaili ihan uutta biomarkkeridataa BEXMABista vasta ASHiin joulukuussa, jospa ei malttaisi jo tänään olla kertomatta, jos patentit ja muut olisivat jo vetämässä eli ei olisi estettä julkistaa.
Tämä tiedotustilaisuus piti olla loka-marraskuussa. Harvoin tosiaan olla edellä aikataulussa, joten tulkinta on, että Faronin mielestä niin kovat tulokset, ettei malta olla kertomatta tai sitten
”olis haluttu näyttää vielä isommalla aineistolla näitä tuloksia, mutta kun pitää järjestää anti, niin näytetään ei kauheen isolla, mutta kattokaa nyt, ihan yhtä hyviä/kovia kuin ennenki”
Tänään ei näköjään ole syöpäkliinikkoa tiedottamassa, koska M-L F meni norsunluutorniin eli hallitukseen ja Birge vasta tutustuu, joten kaksi Ph.D eli Markku ja Inka Pawlitzky, Senior Medical Director
Joku viittasi siihen, että olen turhautunut odottamaan isompia politismääriä.
Tämä itse esimerkkitutkimus ei liity Faroniin, mutta selittää pienten testipotilasmäärien probleeman.
"
Paras yksittäinen mittari, joka arvioi uuden ruokavaliohoidon tehoa aiempaan verrattuna, on hoitoryhmien keskiarvojen ero 1.0 mmol/l. Se perustuu 20 potilaan havaintoon kussakin hoitoryhmässä, joten se ei voi olla tarkka arvio kaikista uudella menetelmällä hoidettavista potilaista.
…
Mikäli lukija pitää kolesterolin vähenemää välillä 0.62–1.38 mmol/l kliinisesti merkityksellisenä, hänen kannattaa ottaa hoito käyttöön.
"
"
Mikäli ruokavaliotutkimus olisi toteutettu vertaamalla kymmentä potilasta toisiinsa ja ryhmien väliseksi eroksi olisi saatu 1.0 mmol/l, pienen otoskoon takia p-arvo olisi ollut > 0.05 (kuva 1). Tutkijat päättelevät tällaisessa tilanteessa usein, että uusi hoito olisi tehoton.
"
Pointti: Sama tutkimustulos, mutta eri loppupäätelmä otoskoon vaihtuessa 10 vs 20.
Lähde: https://www.duodecimlehti.fi/duo20225
Onhan sitä tietysti saanut unelmoida Faronin usein miljardien Eurojen soppareista jo ensimmäisen potilaan kahden kuukauden lääkityksestä lähtien, mutta itseäni tosiaan turhauttaa tämän suurempien potilasmassojen (vähintään satoja, oli sitten muodollisesti faasi II tai faasi III) tutkimuksen käynnistymisiä odotellessa.
Tässä on slidejä tän päivän setistä. Uudet potilaat mitä nyt raportoitiin ovat vastanneet hienosti.
Ja pari nopeeta kaappausta Q&A:sta, lisätkää muut jos kuuntelitte kans.
Why HMA-f responds better than the MDS frontline?
We believe that the cancer cells have generated way to evade the HMA in some way. And we have ex-vivo data to support this, that when we reduce the viability even further of the cells with bex the results are what we see these results.
When would you have the information about the phase III study?
i believe we have better understanding by then end of the year, but lets see when we get the discussions with the regulators completed.
We have biomarker heavy study, we would be interested in finding the best responders and understanding the best timing for the treatment.
About the partnering discussion, i have said that we have those discussion onboing, and now we have inbound discussion since july, I’m more after good returns for shareholders than the timing at this stage.
We have applied for orphan drug designation for mds also
edit. ja inhimillisesti se tärkein, Markku sanoi että syy miksi nää tulokset ovat niin hienoja on että meillä on yksi potilas joka on ollut jo 15 kk tutkimuksessa ja edelleen pelaa golffia. 
Mielenkiintoinen loppukommentti Markulta haastattelussa hymyssä suin: ”News will come. Can’t tell you, but they will come”.
Samoin Markku vastasi HMA-failure MDS:än vasteisiin. Nähtävästi kehittynyt resistanssi rikkoutuu Azaa vastaan, kun Bex lisätään.
Varmaankin tallenne tulee myöhemmin heidän nettisivuilleen, joten sieltä voi jokainen käydä itse tutustumassa.
Ja eikös Markku heittänyt siihen fast trackiin myös, että “rather soon”.
Joo, fast track menossa hakuun vai oliko jo hakemus jätetty? (pitää kuunnella uudelleen), breakthrough therapies sen jälkeen, kun potilaita kertyy ja MDS:n osalta oli myös Orphan designationia haettu.
Esityksen mielenkiintoisin lause oli tosiaan se viimeinen. Kutkuttavaa tarkoitettiinko tässä kuussa, tällä viikolla vai tänään pörssin sulkeuduttua…
edit: kun tulokset pääpiirteittäin selvät jo aamusta.
Miten uudet vasteet jakautuivat eri tautityyppien välillä? Sanottiinko tätä ollenkaan vai menikö mulla info ohi.
Mielenkiintoinen tilaisuus. Paljon toki oli mukana sellaista, jota on kuultu jo vuosia, kuten partnerikandidaattien tapaamista Esmossa yms., mutta ehkä mielenkiintoisinta oli se, mitä ei sanottu. Taustalla on varmasti monenlaista rahoitus- ja yhteistyökuviota. Pakko ollakin, koska kirstun pohja häämöttää eikä tutkimuksissa voi loputtomiin edetä omin voimin. Vähän enemmän odotin tältä päivältä, mutta jatketaan odottamista. Siihen olemme kyllä tottuneet.
Faron kommunikoi aiemmin peak salesista, miljardi…siinä oli myös ensilinjan MDS -hoito mukana. Nyt Make sanoi, että menevät ensilinjaan varmaankin partnerin kanssa, koska ne haluavat kuitenkin oman lääkkeensä siinä kombinoida. Tekee järkeä. Lasketaan, montako big pharmaa tekee MDS ja AML ensilinjaa…there is your potential partner.
AML-vasteet vaiettiin eli uusia niitä ei näy ploteissa? 12 kpl jo on mukana ollut 2 tai yli sykliä. Tämä hoppu julkaista, vaikka oli vain muutama lisäpotilas, ei tee oikeutta. No, sitten, kun, ASH joulukuussa, taas uudet tulokset, Make ”sanoi”. Nyt on rekrytty jo 29 potilasta eli ainakin 7 lisää silloin taas 2 tai yli syklisiin.
Onhan sitä tietysti saanut unelmoida Faronin usein miljardien Eurojen soppareista jo ensimmäisen potilaan kahden kuukauden lääkityksestä lähtien, mutta itseäni tosiaan turhauttaa tämän suurempien potilasmassojen (vähintään satoja, oli sitten muodollisesti faasi II tai faasi III) tutkimuksen käynnistymisiä odotellessa.
Ongelma on siinä, että Bex on uusi lääke. Mikään viranomaistaho ei myönnä sellaista tutkimuslupaa, että saisit yhtäkkiä rekrytoida satoja tai tuhansia potilaita. Ensin tarvitaan niitä varhaisemman vaiheen dose escalation -tutkimuksia pienemmillä potilasmäärillä, jotta saadaan määritettyä turvalliset annostasot. Tai että lääke ylipäätään näyttäisi vaikuttavan ihmiselimistössä halutulla tavalla.
Kyllä ne faasi-kolmoset sieltä vielä tulee. Jäitä hattuun vaan 
Itse epäilen kurssin voimakkaamman nousun vaativan vielä enemmän lihaa luiden päälle. Syitä mielestäni ainakin kolme: Toimiala itsessään, tuleva rahoituskierros sekä kompastelu Traumakinen kanssa varmaankin aiheuttanut jonkin asteista luottamuspulaa.
Ei tosiaan ole tullut yhtään vastetta lisää AML tyypin potilaille 
2/12 tulos tällä hetkellä.
Oli aika adekvaatti vastaus tuohon ongelmaan. Potilaat mahdollisesti olleet jo niin huonossa kunnossa ettei hoito ole enää ennättänyt vaikuttamaan. Tutkimus asetelmaa ymmärtääkseni nyt hieman viilataan tältäkin osin.
