Tähän jos osaat vastata, niin voit varmaan julkaista tuolla Maijan ja Sirpan kanssa lehdissä ![:smiley: :smiley:](https://emoji.discourse-cdn.com/facebook_messenger/smiley.png?v=12)
Veikkkaan, että tätä ei vielä syöpätutkijatkaan osaa tarkalleen sanoa. That being said, seuraava pohdinta on aivan puhdasta spekulaatiota, enkä ota vastuuta sen todenmukaisuudesta.
Iso kysymys mikä Bexin vaikutukseen liittyy hoidettaessa verisyöpiä on se miten paljon tuosta efektistä kohdistuu syöpäsoluihin ja miten paljon syöpää kohdentavaan immuunivasteeseen.
Makrofageilla Bex käsittelyn on näytetty vaikuttavan LXR/RXR ja PPAR signalointireitteihin, jotka mahdollisesti välittävät Bexin efektiä makrofagien fenoptyypppiin (siis immunosupressiivinen tai proinflamatorinen).
" IPA (ingenuity pathway analysis) on the differentially expressed genes between D7 and D0 samples revealed a significant downregulation of the LXR/RXR and PPAR pathways [Fig. 3G], possibly related to the FP-1305–induced impairment in modified LDL scavenging, as shown previously in monocytes cultured ex vivo [30]. At the same time, inflammation-related pathways were activated, as observed by the upregulation of IL1R2, IL1B, JUN , and TNFRSF1A"
Lisäksi Bex blokkaa endosomien asidifikaatiota, joka todennäkösesti lisää antigeenien esittelyä makrofagien pinnalla.
" It has been suggested that reduced lysosomal acidification preserves potential MHC class I–compatible epitopes, thus rescuing antigens from excessive degradation for cross-presentation [31].
…
We detected higher antigen cross-presentation on Clever-1−/− macrophages in all instances, suggesting that the absence of Clever-1 not only elevated macrophages’ ability to cross-present peptide antigen (OVA SIINFEKL peptide) but also directed antigen processing to generate cross-presentable peptides (OVA protein)."
Näiden makrofageihin vaikuttavien mekanismien lisäksi Clever-1:n on esitetty myös omaavan itsessään immunosupressiivisia ominaisuuksia, varsinkin liukoisessa muodossa, jotka haittaavat T-solujen aktivaatiota. Tosin nämä vaikutukset on vielä käsittääkseni huonosti tunnettuja.
https://www.nature.com/articles/s41416-020-0953-0
" We have also demonstrated that human placenta-purified Clever-1 can directly bind both B- and CD8 T cells, and to a lesser extent CD4 T cells from mouse spleen[33] and human peripheral blood.[48] Thus, it is possible that soluble Clever-1 can directly inhibit lymphocyte activation or transmigration by binding a yet unknown ligand on B- and CD8 T cells, and does not need immunosuppressive support from the type 2 macrophage. In fact, Clever-1 can be found as a soluble form in human blood and lymph where it could possibly interact with lymphocytes to regulate their functions.[48]"
Mitkä näistä efekteistä sitten voisivat vaikuttaa P53:n kautta? Oma veikkaukseni on, että todennäköisesti suurempi vaikutus tulee olemaan immuunivasteen säätelyn kautta kuin suoraan syöpäsoluihin (perustuen ei juuri mihinkään, koska veikkaus). P53 on tärkeä faktori, joka välittää DNA vaurioiden ja korjauksen vaikutusta solujen jakautumiseen ja säädeltyyn solukuolemaan. (ylim. huom. TP53 on geenin nimi ja P53 on sen tuottama proteiini. Nämä on tässä tekstissä aika sekaisin viljeltynä)
Ensimmäinen veikkaus voisi olla, että TP53 mutantti soluissa voisi olla enemmän muita mutaatioita, jotka voisivat muodostaa esimerkiksi immuunisoluille tunnistettavia syöpäantigeenejä. Alustavan googlailun perusteella kuitenkin vaikuttaisi siltä, että esimerkiksi DNA korjaukseen liityvät mutaatiot korreloisivat paremmin immuunivasteen kanssa ja TP53 mutaatiot olisivat paljon kontekstiriippuvaisempia. The interaction of p53 and DNA repair gene mutations and their impact on tumor mutation burden and immune response in human malignancies - PMC
Toinen veikkauksen olisi, että tuo efekti voisi liityä muihin syöpäspesifeihin antigeeneihin, kuten endogeenisistä retorviruksista (ERV) johdettuihin antigeeneihin. ERV:t eivät normaalisti ilmene erilaistuneissa soluissa, joten niiden ilmeneminen muodostaa hyviä antigeenejä immuunisoluille tunnistettaviksi. Hypometyloivilla lääkeaineilla voidaan aktivoida ERV:ien ilmenemistä ja TP53 mutaatioiden on näytetty vähentävän ERV:ien aktivaatiota.
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01626-x
" Interestingly, in TP53 mut patients, in addition to activated pathways involved in TP53 -targeted biological functions such as positive regulation of cell cycle and negative regulation of intrinsic apoptosis (Supplementary Fig. 2a), multiple viral regulation pathways (regulation of viral genome replication, response to virus, and defense response to virus) were shown to be repressed, accompanied by the inhibition of immune modulation (response to IFN-gamma, response to type I IFN, and T cell activation), as revealed by gene set enrichment analysis (GSEA)
…
Among the main virus genera detected, only ERVs were remarkably down-regulated in TP53 mut DLBCL"
Lisäksi
" 5-Aza-2’-deoxycytidine (decitabine) is a hypomethylating agent that exhibits anti-tumor activity by reactivating tumor suppressor genes.15 In myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML), the outcome of TP53 mut patients is significantly improved by decitabine treatment.16,17"
Eli mitä tästä kaikesta nyt saadaan lopputulemana? Oma veikkaukseni on, että tuo TP53 mut responssi riippuu lähtökohtaisesti tuosta hoidossa käytettävästä AZA:sta ja siitä miten AZA aktivoi ERV sekvenssejä ja saa aikaan syöpäspesifien antigeenien ilmenemisen. Ongelmana lienee se, että MDS ja AML syöpäsolut ilmentävät paljon myös Clever-1:stä pinnallaan (ja liukoisena), joka hiljentää T-solujen aktivaatiota. Eli, vaikka AZA itsessään saisi aikaan T-soluresponssin syöpäkohtaisia antigeenejä vastaan, se ei pääse aktivoitumaan kunnolla johtuen korkeasta Clever-1 määrästä ja Clever-1:n immunosupressiivisesta roolista. Ongelmana tässä on se, että tuota Clever-1:n immunosupressiivista rolia ei tunneta vielä kunnolla.
TL;DR En tiedä. Pitäsi varmaan kysyä fiksummilta.