Ihan kiva, mutta
tämä ei ainakaan varmuudella vielä pidä paikkaansa.
Jos katson kuvaa oikein, 10:stä MDS potilaasta 6 on vielä mukana tutkimuksessa. Heidän seuranta-aikansa on välillä 4-7kk (readout november 6, 2023, graafissa aikapisteet on 5kk välein, tarkkaa lukemaa mahdoton sanoa).
Koska 6/10 on vielä mukana, ei mediaani elossaoloa voida laskea.
Mediaani voidaan laskea kun 6 lyhintä elossaoloa on varmistunut. Jos seuraavassa päivityksessä väärät uimarit on uupuneet, mediaani OS jää 5kk:een.
Näin on ja (ainakin analyytikon) hyvä olla varovainen johtopäätösten kanssa myös siinä vaiheessa kun mediaani on tiedossa mentiin sitten yli tai ali historiallisesta tasosta. Sattuman osuus näillä potilasmäärillä on huomattava emmekä myöskään tiedä tarkkaan kuinka edustavia BEXMAB:n potilaat ovat suhteessa tuohon historialliseen elossapysymisdataan.
Yhtä asiaa en muuten ymmärrä tuossa datassa, ehkäpä joku hoksaa mitä minä missaan. 4/5 MDS-HMA-potilasta on joko CR, mCR, tai PR (sivu 15), mikä käsittääkseni tarkoittaa yli 50 % vähenemistä blastien määrässä. Toisaalta Faronin dekin pylväsgraafissa (sivu 14) vain 3/5 potilaalla blastien määrä vähenee yli 50 %. Tässä vaikuttaisi olevan ristiriita. Toki todennäköisempää lienee että olen vain missannut jotain…
Ekkös sää Antti vois soittaa Markulle ja kysästä? 
“At least two separate measurements are required to show maintenance of response lasting more than four weeks. A complete remission (CR) is achieved when peripheral blood counts normalise, bone marrow dysplasia resolves and the myeloblast percentage returns to normal at less than 5% of nucleated cells. A partial remission (PR) is obtained when a decrease of at least 50% in the above-noted variables occurs, or if patients fall into a lesser disease classification compared with their pre-treatment state.”
Eli sivun 14 potilaista ensimmäinen lienee HI-N, toinen lienee se PR potilas (jolla siis joku 40% lasku) ja loput kolme CR ja mCR. Korjatkaa jos olen väärässä.
Juu toki laitoinkin jo Paavolle aiemmin kysymystä. Palaillaan kun kuullaan lisää
Kalvo on sama kuin jo ASH:ssä näytettiin. Luenta on tehty jo 2,5 kuukautta sitten. Tämä ei ole pivotal eli myyntilupatutkimus, mutta jos Faron ilmoittaa, että ovat hengissä pitempään, kuin tavanomaisella hoidolla, johtopäätös ei ole, että ”hei, älkää uskoko!”.
Hengissä oleviin ei tuossa lueta muita kuin HMA-MDS, joita on 5, ei kymmentä.
Faronilla on varmaankin tietoa, onko kantasolusiirtoon mennyt hengissä, oletettavasti on, Markku ainakin sanoi ottavansa selvää. Hän on mahdollisesti se pisin, AML:ään kuollut lyhin eli ne pois. Jäljelle jää siis jo 2,5 kk sitten tehdyssä luennassa olleet 4, vajaa 6,5 ja 7,5 kk. Mediaani olisi näillä oletuksilla ollut tuolloin vajaa 6,5 kk.
Näin pienillä potilasmäärillä ei ole mitään muuta merkitystä survivalin osalta kuin, että vasteet antavat odottaa pitempää survivalia kuin normihoidolla. Odotetaan seuraavaa luentaa. Ja sitä faasi kakkosta.
Make sanoo: ”yet here we have data showing…” mutta mediaania ei voida määrittää. Se on harhaanjohtavaa. Voin antaa potilaalle vaikka AZAaa + kaurapuuroa ja varmasti löytyy joku joka elää pidempään kuin mediaani.
Mites kentin Clarkki sen verta oot ollu Faronin suhteen epäileväinen että uskokko ite että faasi 2 menee läpi vai epäonnistuu? Ja jos vastaat joko tai, ei mitään pidempiä lauseita?
Ei nyt ole Faron uutinen, mutta antaa suuntaa siitä, miten hyvät uutiset (syöpätutkimuksen faasi2) potkaisee osakkeeseen vauhtia.
Jos tarkoitat tätä ph2 dose finding osiota niin kyllä varmasti onnistuu.
Uusin Ideresiltä:
No näin minäkin tuota luin, minkä vuoksi asia ei loksahtanut kohdilleen, mutta toinen palkki onkin mCR-potilas. Hänellä ollut alhainen luuytimen blastien suhteellinen osuus lähtötilanteessa, jonka tuo noin 40 % lasku on painanut alle CR-kriteerin eli 5 %:n. Verenkuvan muutokset ei ylittäneet CR-kriteerejä, eli → mCR.
Tiedotteessa ei ollut uutta read out dataa, 6.11.23 on viimeisin, syvennyttiin kyllä potilaisiin ja annettiin väliarvio elossa olemisesta, mikä kuuluu BEXMABin toissijaisiin päätetapahtumiin, siis mitattaviin asioihin*. On tärkeää huomata, että tavanomaisen hoidon elossaolopituus on täysin eri ensilinjan MDS:ssä ja aiemmassa hoidossa epäonnistuneissa, siksi ei kannata yrittää sotkea asioita kommentoimalla kymmentä potilasta ”mediaania ei voi laskea”, koska sellaista survival-ryhmää ei ole olemassa.
Mediaani tarkoittaa joukon keskimmäistä potilasta, ei sitä, että joku elää pitkään. Luuydinsiirtoon jatkanut potilas lasketaan elossaoleviin eli survivalisteihin, vaikka hän siirtyy pois tutkimuksesta. Hän elää pitkään todennäköisesti (Faron ei ole tiedottanut) ja mediaanin laskennassa tiputtaa lyhimpään eläneen pois. Sellas käytti tavanomaisen hoidon HMA-MDS:n elossaolossa 2,5 kk:tta vertailuarvona…se on jäänyt jo kauas taakse. BEXMABin pienet potilasmäärät hämärtävät kyllä tilastollisen merkitsevyyden pieneksi.
Faron kommentoi 5+5 = 10 ryhmänä sen sijaan hoitovasteita eli ORR, niitä nähtiin 100 %:ssa kummassakin ryhmässä. Molempia seurataan, mutta ei kannata hoitovasteita ja elossaoloaikaakaan sekoittaa keskenään.
Faronilla oli ehkä tavoitteena näyttää big pharman suurille toivoille MDS:ssä magrolimabille, sabatolimabille ja venetoklaksille mallia. Kaikista noista lääkkeistä oli edustaja hoidossa epäonnistuneissa.
Magrollehan kävi näin jo ensilinjan MDS:ssä näin:
Sabatolimabille näin:
Venetoklaksista toivotaan myös apua Venetoclax: A New Partner in the Novel Treatment Era for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome | Clinical Hematology International. Useita trialeja menossa. Siitä voi tulla kilpailija ja/tai kombokumppani Bexille. Yhtä hyvin se voisi näyttää Bex-hoidon tehon loppumisen jälkeen, että hä-hää, venetoklaksilla tuli vaste. Näin nämä menee.
Jonkinlainen epäusko on syntynyt 100 % vasteista. Jotkut niistä ovat olleet ”ei niin täydellisiä”, mutta samat säännöt koskevat kaikkia muitakin lääketutkimuksia. Toivottomissa taudeissa hoidon ei tarvitsekaan olla aina täydellinen. Sitä olisi tosiaan vaikea uskoa todeksi.
*BEXMAB: ”Clinical efficacy measures based on progression free survival analyses defined as the time from study start to the date of documented disease progression or death from any cause, whichever occurs first, up to 2 years.”
Sulla nyt kova tarve olla oikeassa.
Katsotaan vielä, miten Markun kommentit samasta datasta on muuttuneet:
11 December 2023: “The BEXMAB results continue to improve over time showing remarkable overall response rate in both higher-risk frontline as well as hypomethylating agent (HMA)-failed myelodysplastic syndrome (MDS) patients,”
Ylläolevassa ei ole mitään epäselvää.
25 January 2024: “Patients with high-risk MDS who have failed HMA therapy face a poor prognosis and median overall survival in refractory MDS is just 4-6 months with no viable treatment options. Yet here we have data showing that patients are surpassing anticipated survival rates and maintaining remission”
Kyseenalainen kohta lihavoituna. Missä on tämä data? Puhutaanko nyt HMA-MDS (jolloin tiedotteessa varmaan lukisi “showing that these patients”), vai kaikista MDS, vai koko BEXMAB? Kyllä, joku potilaista on ylittänyt odotetun, historiallisen mediaanielossaolon. Näin tapahtuu vaikka annettaisiin placeboa. Mutta kun asia lausutaan toimarin suulla, pitäisi pysyä tiukasti faktoissa. Helposti ymmärtää, että BEXMABIssa oltaisiin nyt ylitetty historiallinen OS mediaani mitä Faronin data ei tosiaankaan vielä osoita.
Valitsin MDS potilaat, koska Faronin fokus on nyt MDS:ssä. 10 potilaasta voi jo vähän vetää johtopäätöstä. Kyllä, Frontline ja HMA-failure on eri porukkaa. Mutta tauti on myös heterogeeninen muutenkin. Voidaan toki ottaa AML mukaan, mutta ei se ainakaan paremmalta näytä.
OS 2,5kk HMA-MDS on varmasti rangen alapäässä, riippuu mitä tutkimusta haluaa siteeerata. MDS tosiaan heterogeeninen tauti, olisin tässä varovainen.
CLARK KENT
”MDS who have failed HMA therapy” = HMA-MDS = refractory MDS. Kaikki ovat samaa ryhmää. Edellisessä lauseessa puhutaan näistä, miksi seuraava viittaisi johonkin muuhun ryhmään?
Tiedotteessa lisäksi viitataan tammikuun deckiin, jossa ASH-kalvo, johon itse asiassa on lisätty teksti tuosta survivalista koskien nimenomaan HMA-MDS:ää (alla). Eilen se oli jo ketjussa esillä teksteineen.
En ole Faron enkä edes Markku ja olen yllä jo vähätellyt tilastollista merkitsevyyttä enkä sinänsä ota vastuuta heidän tulkinnoista ja tiedotteeseen sisältyvistä väärinymmärtämisen mahdollisuuksista. Jos tiedotteeseen vaikutti nyt 2,5 kk enemmän kertynyt seurantadata, siihen tietenkin olisi voinut viitata, jos näin on. Virallista read outia ei ole, joten tuo olisi tosiaan hiukan outoa.
Sijoituspalstalla pyritään ymmärtämään vaikeita asioita ja tekemään niistä ymmärrettävämpiä. Virheellinen käsitys on, että näissä 0-100 asioissa olisi aina oikea ja väärä tieto ja sitä kautta oikeassa ja väärässä olijat. Foorumilla pelien pelaaminen tyyliin karhu/härkä tai oikea/väärä ei ole kenenkään etu. Väärinymmärryksesi sen sijaan oikaisin. Ehkä se ei ollut tahallista 
Jos niin, että viitattiin edellisen lauseen high risk hma failure mds ryhmään, joita on 6, ei mediaania silti voida määrittää.
Miksi nyt nostetaan esille, että elävät odotettua kauemmin, jos sama data tuli jo aiemmin. Viitataan johonkin dataan, mutta ei ole näyttää mitään survivalia koskevaa uutta dataa. Miksi ylipäätään nostaa yksittäisten potilaiden survivaleja esille noin epämääräisellä tavalla.
Pörssiyhtiön tulee pyrkiä yksiselitteiseen tiedotuslinjaan.
Lisäksi emme voi tietää mitä siirtopotilaalle kävi, hän saattoi kuollakin siihen. Jos näin, koko hma-failure mds porukan mediaani tulee todnäk asettumaan samalle tasolle kuin historiallisesti
Sisältövaroitus: Tieteellistä spekulaatiota
DAC = Drug Antibody Conjugate eli vasta-aineeseen linkattu lääke. Kansanomaistettuna: vasta-aine on kuin gps-ohjattu drooni, johon on hesus-teipillä eli linkkerillä liitetty lääke eli payload, joka tässä esimerkissä on räjähde. Ongelmana voi olla bystander-vahingot eli tässä tapauksessa siviiliuhrit.
Lääkkeessä tuo ”räjähde” on solulle myrkyllinen aine, joka esim. estää solunjakautumista. Vasta-aine ohjaa sen oikeaan soluun.
Viikko sitten julkaistiin katsaus DACeista.
Ketjussa DAC:sta käsiteltiin mm. tätä , 21 miljardin kauppa vuonna 2020.
Mikä tässä kiinnostaa? Jos big pharma on kiinnostunut Bexistä, epäilemättä syövän hoitoon liittyvissä vasta-aineissa tarkastellaan tätäkin potentiaalia.
Mitä ajatuksia forumisteilla?
Aloitan: Clever-1:n kohdentaminen saisi lisätehon. AML ja MDS:n blastien kohdentaminen saisi kolmannen vaikutusmekanismin. Tämä kuulostaisi hyvältä. Lisäksi Faronin viimeisimmissä deckeissä on myös muita verisyöpiin kuuluvia, mm. lymfoomia, joissa Clever-1 ilmennetään syöpäkudoksessa. Olisiko ongelma tuhota makrofageja, monosyyttejä ja dendriittisoluja, joissa Clever ilmennetään, jos kasvainsolu itsessään ei ilmennä? Sama koskisi kiinteitä syöpiä, jossa tuumoriin assosioituvia makrofageja (TAM) tuhoutuisi eikä näin ollen niiden ohjaamista M2->M1 tapahtuisi?
Bystander-vahinkoja mietittäessä voi myös katsella ketjussa jo aiemmin ollutta Markun kuvaa, josta Faronin nykydeckin kuvassa ei ole oikean puoleisen pistejoukon nimeä, ne on nimetty aiemmin ”Myeloid”, kuvatekstissä ”normal myeloid cells”, joissa Clever-1 ilmennetään. Alla kuva, jossa merkintä on. Mitä ajatuksia noista normal myeloid-solujen Clevereistä muutenkin??
Jättääkö Bex rauhaan muut kuin ne Clever-1-reseptorit, joihin sillä on spesifinen vaikutus? Vai sitoutuu kaikkiin, mutta vain tietyllä vaikutuksella? Clever-1:han on monitoimintainen reseptori, jota on mm. imusuonten ja verisuonten sisäkalvolla. Niihin ei varmaan pommeja olisi suotavaa kuljettaa? Ehkä jokin spesifinen molekyyli olisi harmittomampi? Cellin MATINS-artikkelissa todettiin, että Bexin vaikutusmekanismeja ei läpi tunneta.
Sama koskee muuten PD-1-lääkkeitäkin, niiden kymmenien miljardien markkinoista huolimatta, ei signalointireittejä soluissa tunneta.
Vaikka heitinkin läppää tuolla aiemmin langassa, että Faronin pitäisi kehittää nyt nopeasti yksi ADC-assetti, en usko että se välttämättä toimisi käytännössä. Ongelmana on uskoakseni mahdollisesti juuri tämä STAB-1:n (siis Clever-1) ekspressio muissa kuin syöpäsoluissa. Tällöin sivuoireita voisi odottaa esimerkiksi juuri endoteelisoluissa, jotka siis reunustavat veri- ja imusuonia. Bexin tämänhetkinen efekti niissä soluissa rajoittuu käsittääkseni siihen, että endoteelisoluissa ilmenee lisäksi STAB-2 geeni, joka on samankaltainen STAB-1:n kanssa, ja tämä kompensoi STAB-1:n blokkaamista Bexillä. Makrofageista pitäsi puuttua tuon STAB-2:n ekspressio kokonaan, ja silloin STAB-1:n blokkaaminen saa aikaan halutun efektin. Anyhow, tuo sytotoksisten aineiden kohdentaminen Bexillä Clever-1 positiivisiin soluihin voisi saada aikaan näiden myrkkyjen keskittymistä esimerkiksi juuri endoteelisoluihin ja ei-toivottuja sivuefektejä ko. soluissa.
Pistä vaan tuota advocatus diabolii enemmän. Nää palstat on pääsääntöisesti liikaa samanhenkisten lappujenkeräilijöiden selkääntaputtelukerhoja. Kunnon kritiikki piristää kaikkia skarppaamaan.
Tosta listauspörssästä: Oliskohan syynä kuitenkin se, että Tukholma koetaan jotenkin lääkeyhtiölle järkevämmäksi listauspaikaksi? Kuten itse juuri totesit, Suomessa on heikonlaisesti kokemusta omista lääkefirmoista kun taas svenssoneilta on ihan maailmanluokan firmojakin kasvanut lääkegenrestä. Ne on tottuneet siihen mitä lääkemolekyylien ja uusien terapioiden kehittäminen saattaa maksaa ja ottaa aikaa.
Mitäänhän en tästä firmasta tiedä. Noin yleisenä kommenttina vain, että mikä on lähin mesta, missä on edes jotain kärsivällisyytä pillerifirmojen suhteen. Lontoo on sitten tietysti se the Mesta…mutta eivät halunneet isoihin piireihin myllättäväksi?
