Faron on nostanut media-gallerian kärkeen animaation Bexin, joka myös Clevegeninä tunnetaan, vaikutustavoista eli Mode of Actionista (MoA). Olipa kerran elämä-videoitahan jo kaivattiinkin. Kannattaa katsoa noin 3 kertaa läpi, niin pääsee jo kärryille. En tiedä, miten vanha video on. Onko vaikutusmekanismitieto tai -ajatus muuttunut? Verisyövissä toki, kun on tullut blastien energiariistovaikutus mukaan. Clevegen nimenä vie vuosien taakse, ellei sillä nimellä sitten mennä markkinoillekin eli tulevaisuuteen.
11 tykkäystä
Toki, molemmat kuitenkin vaikuttaa makrofagivälitteiseen immuniteettiin. Siten itse näen tämän uutisen lievästi negatiivisena Faronille.
2 tykkäystä
x5 tarkoittaisi, että menisi vähän yli miljardilla! Täällä on puhuttu, että samantapaisia diilejä on tehty 2-4 miljardilla, eli 10-20 kertainen!
3 tykkäystä
Kyl mä luulen, että tässä on tähtäimessä ja tavoitteena saada hiukka isommat kaupat aikaiseksi kuin 1-4 miljardia.
3 tykkäystä
Itse näkisin tämän CD47 keissin kaatumisen ennemminkin positiivisena Faronille (negatiivisena potilaille jos CD47 vasta-aineet ei toimikaan). Vaikka molemmat, siis Bex ja Magro, vaikuttavat makrofagien säätelemän immuunivasteen kautta, niiden mekanismit ovat kuitenkin käsittääkseni hyvin erilaiset.
CD47 vaikuttaa CD47/SIRPα signalointireitin kautta, jossa CD47 on syöpäsolujen pinnalla oleva reseptori ja SIRPα makrofagien pinnalla. Tuo interaktio vaimentaa makrofagien fagosytoosia, eli syöpäsolujen syöntiä. Tästä tulee näiden lääkeainekandidaattien “don’t eat me” signaloinnin brändäys. Koska nämä vasta-aineet eivät ole toimineet loppupeleissä niin hyvin, voi olla että tuo makrofagien ja syöpäsolujen interaktio ei ole se rajoittavin tekijä syövän vastaisessa immuuniresponssissa.
Clever-1 on makrofagien pinnalla oleva reseptori, jolla on immuunisupressiivinen efekti ja jonka kohdereseptoria ei tunneta kunnolla. Kuitenkin Faronin aiemmissa kokeissa respondoineilla potilailla on nähty T-solujen ja NK-solujen määrän lisääntymistä joko tuumoreissa tai luuytimessä. Tällöin Bexin vaikutus näyttäisi riippuvan loppupäässä T- ja NK-soluista.
Siis siinä missä CD47/SIRPα vaikuttaa makrofagien ja syöpäsolujen välillä BEX näyttää vaikuttavan makrofagien ja muiden immuunisolujen välillä. Tästä johtuen myös BEXin kombinaatiokäyttö esimerkiksi PD-1 inhibiittoreiden kanssa, jotka siis vaikuttavat T-soluihin, on myös hyvin looginen koeasetelma.
30 tykkäystä
Ehkä myös kannattaa muistaa, että Magrolimabin suhteen oli suuria odotuksia ja sen piti olla yksi varteenotettava kombokandidaatti Bexille (mm. Naval Daver jossain esityksessä). Trialit sujuivat hyvin osoittaen lääkkeen tehoavan vähän niinkuin nyt Bexinkin kanssa. Nyt sitten faasissa kolme FDA viheltää pelin poikki ja koko putki menee holdiin. Yllätyksiin on syytä varautua.
6 tykkäystä
Muistelisin että tämä on ollut ongelmissa jo vuoden ainakin, teho oli murto-osa bexistä ja ainoa yllätys ettei pillit menny pussiin jo aiemmin.
7 tykkäystä
Mites toi eloonjääminen koehenkilöillä??? En ainakaan ite oo ihan päässyt perille siitä, mitä sen jälkeen, kun saavutetaan esim. CR tai mCR???
1 tykkäys
Bayerillakin on ollut kehitystä liittyen AML,MDS ja CMML
2 tykkäystä
Alkaa tuntua siltä, että toi Bayerin nimi toistuu turhan usein tässä kontekstissa jotta olisi sattumaa.
2 tykkäystä
Sitten toivotaan parasta. CR kestää ehkä vuoden, mutta se voi kestää vain kuukaudenkin. Kun relapsi tulee on hiekka tiimalasissa vähissä. CR ei tarkoita automaattisesti pidempää elossaoloa.
Elossaolo on elämänlaadun ohella merkittävin mittari ja hyvä tulos siinä on lähes varma tae FDA:n hyväksynnälle.
Hyväksyntä taas CR tuloksen pohjalta ei ole yhtä varmaa, luulen että bexin kanssa se ei tule tapahtumaan.
3 tykkäystä
BioStockin lääkekehitystä käsittelevä artikkelisarja.
Google käännös
Harvat pääsevät markkinoille asti
Takaisin siihen tosiasiaan, että lääkeprojektit voivat epäonnistua ennen kuin ne tulevat markkinoille – miltä lääkekehityksen riskit todellisuudessa näyttävät? Tosiasia on, että läheskään kaikki lääkeehdokkaat eivät saa lopullista markkinoille saattamista – päinvastoin. Thornblad & Carlssonin kirjassa Biotech Valuation: A playbook for dealmakers näyttää siltä, että todennäköisyys saavuttaa markkinoiden hyväksyntä - tai hyväksymisen todennäköisyys (LoA) - on vain 12 prosenttia vaiheessa I olevissa lääkeprojekteissa .
Luku nousee 18,8 prosenttiin vaiheessa II ja 55,1 prosenttiin vaiheessa III. Sen lisäksi, että luvut ovat selkeä osoitus siitä, kuinka epävarma lopputulos on kussakin opiskeluvaiheessa, ne osoittavat myös, että puolet kaikista vaiheen III hakijoista ei saa viranomaishyväksyntää. Raportoidut todennäköisyydet kuvaavat lääkekehitykseen liittyvää merkittävää riskiä.
6 tykkäystä
Turvallisuudessa ja elämänlaadussa Bex ainakin tähän mennessä on pärjännyt? Hoidon vaikuttavuus on helppo mitata pidentyneellä elossaololla ja ORR tai CR ovat vain etappeja tällä polulla. Vastaustasi ei pidä tulkita että et uskoisi Bex hyväksyntään ollenkaan. Paljonko eliniän tulee pidentyä?
Kysyin Gemini AI:lta:
Syövän tyyppi:
Harvinaisten syöpien hoidossa pienempikin elinajan pidennys voi olla merkittävä ja riittää lääkkeen hyväksyntään.
Yleisten syöpien hoidossa vaaditaan yleensä pidempää elinajan pidentymistä lääkkeen hyväksynnälle.
Lääkkeen turvallisuusprofiili:
Jos lääkkeellä on vakavia sivuvaikutuksia, vaaditaan yleensä pidempää elinajan pidentymistä lääkkeen hyväksynnälle.
Jos lääkkeellä on hyvä turvallisuusprofiili, pienempikin elinajan pidennys voi riittää lääkkeen hyväksyntään.
Muiden hoitovaihtoehtojen saatavuus:
Jos syöpään ei ole tehokkaita hoitovaihtoehtoja, pienempikin elinajan pidennys voi riittää lääkkeen hyväksynnälle.
Jos syöpään on jo tehokkaita hoitovaihtoehtoja, vaaditaan yleensä pidempää elinajan pidentymistä lääkkeen hyväksynnälle.
Yleensä syöpälääkkeen odotetaan pidentävän elinikää vähintään 2-3 kuukautta verrattuna verrokkiin, jotta sille voitaisiin odottaa hyväksyntää. Joissakin tapauksissa, kuten harvinaisten syöpien hoidossa, pienempikin elinajan pidennys voi olla riittävä.
2 tykkäystä
Tuon vuoden vanhan analyysin, joka ei taida mitenkään paneutua erityisesti syöpälääkkeeisiin, prosenttien sijaan voisi varmaan käyttää marraskuun Inden raporttia:
”Vaiheen I läpäisyn keskimääräinen todennäköisyys on historiassa ollut 60 %, vaiheen II 36 % ja vaiheen III 63 %. Vaiheen III jälkeisen viranomaisarvion läpäisee 88 % ja saa lopulta myyntiluvan. Näiden lukujen lisäksi todennäköisyyksiä muokkaavat monet muuttujat. Näitä ovat mm käyttöaihe, se onko kyseessä biologinen lääke vai pienmolekyyli ja se onko tutkimuksessa käytettävissä biomarkkereita potilaiden valitsemiseksi. Olemme edelleen hienosäätäneet näitä todennäköisyyksiä lääkeaihioista saatavilla olevan tiedon mukaan. Erityisesti BEX-tutkimuksista kertynyt myönteinen turvallisuusdata antaa arviomme mukaan aihetta nostaa todennäköisyyttä sille, että yhtiö voi jatkaa tutkimuksia seuraaviin kliinisiin vaiheisiin.”
13 tykkäystä
CR tai mCR:n jälkeen jännitetään sitä, kuinka kauan vaste säilyy. Kaikilta lääkkeiltä vaste loppuu joskus. Jos blastit saadaan vähenemään, voi potilas päästä luuydinsiirtoon tuon CR:n ansiosta, mikä voi antaa vaikkapa 5 lisävuotta. Luonnonlait…elämä päättyy kuolemaan…vasteet eivät ole ikuisia.
Kaikissa lääketutkimuksissa vasteeksi määritellään potilaan tutkimuksen aikana saama paras vaste. Jos hän elää tutkimuksen alusta 3 kk ja 2 kk kohdalla tuli CR, hänen vasteekseen merkitään CR. Jos potilaita on 100 ja 30 saa tuon CR:n, ORR on 30 % (ORR:ään lasketaan kyllä muutkin vasteet kuin CR:t).
BEXMABissa ensisijaisiin päätetapahtumiin (ensisijainen tavoite, tehokkuusmittari) kuuluvat nuo vasteet. Toissijaisiin, koska on faasi 1/2, kuuluvat PFS eli progression free survival, kauanko tutkimuksen alusta meni siihen, että tauti alkoi pahentua tai potilas kuoli. Toissijaisiin kuuluu myös elossaoloaika. Jos yksi potilas kolmesta jää auton alle 1 kk kohdalla, toinen kuolee 6 kk kohdalla leukemiaansa tai MDS:ään ja kolmas pääsee luuydinsiirrolla 5 vuoteen, elossaolon mediaani on 6 kk.
Faron pitää mahdollisena, että FDA antaa markkinointiluvan (AA), jos vasteet eli ORR, MDS:ssä jatkuvat erityisen hyvinä nyt, kun optimoidaan faasi 2 annosta.*
Faronin tammikuun decki:
”Accelerated Approval (AA) may be achievable with outstanding efficacy from a single arm trial with on-going confirmatory trial, e.g. in HMA-failed MDS, otherwise see below
Ja jos FDA vaatii satunnaistetun trialin jotakin mystistä kontrollihoitoa vastaan (jota ei ole olemassa?), voi silti saada markkinointiluvan pelkillä vasteilla (CR jne.) Lopullinen myyntilupa vaatisi sitten sen elossaolemisen pituuden paranemisen osoittamisen.
** Per FDA’s recent guidance, start producing randomized data against comparator as early as possible. AA achievable with ORR of registrational trial and full approval with OS readout”
12 tykkäystä
Hyvinkin vaatii. Vaikka tautiin ei ole hoitoa ei voi olla niin, että hyväksyttäisiin kaikki uudet lupaavat lääkkeet ilman kontrolliryhmää. Voidaan vaatia placebokontrollia… Ja emmehän edes tiedä tuleeko bexmabissa teho bexistä vai Azasta.
Approval ilman satunnaistamista voisi toteutua jos bexistä olisi vakuuttavaa näyttöä monoterapiana. Kuten tibsovon tapauksessa (ei muuten ole käsitelty täällä!)
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ivosidenib-myelodysplastic-syndromes
Btw tibsovo hyväksyttiin myös AML hoitoon yhdessä Azan kanssa, ph3 trialin jälkeen.
8 tykkäystä
Tuolla aiemmin linkkaamassasi dokkarissa sanotaan:
“In settings where there is no available therapy and where major tumor regressions can be
presumed to be attributed to the tested drug, the FDA has sometimes accepted ORR and
response duration observed in single-arm studies as substantial evidence supporting accelerated
approval.”
Yhtiö on useammassakin yhteydessä maininnut tavoittelevansa nopeutettua menettelyä - siis nyt jo faasin kaksi aikana. Eiköhän siellä juuri tätä tarkoitusta varten kynät sauhua tälläkin hetkellä.
8 tykkäystä
Taitaa olla taas uusi rahoituskierros diluutioineen omistajien kukkarosta nyt edessä kuukauden sisällä.
Aina niitä keskusteluita partnereiden kanssa käydään ja lupaavaa kuulemma on, mutta kovana faktana on, ettei vielä ole ulkopuolista rahaa näkynyt. Jospa joskus vielä Faronin johdon kovat puheet konkretisoituisivat rahaa tuoviksi sopimuksiinkin asti…
6 tykkäystä
En ihan ymmärrä näitä katkeria kommentteja rahoituskierroksista ja osakkeen diluutiosta. Tällaisessa aikaisen vaiheen lääkeyhtiössä on käytännössä kaksi lopputulemaa:
- Lääkeaihio(t) onnistuu, ja osakkeenomistajat saavat monikymmenkertaisen palkinnon.
- Lääkeaihio(t) epäonnistuu, ja yritys hakeutuu konkurssiin ja osakkeenomistajat menettävät kaiken.
Jokin välivaihtoehto voi ehkä olla partneroinnin muodossa, mutta sekin mitä todennäköisimmin tietää lääkeaihioiden osittaista onnistumista ja isoa palkintoa osakkeenomistajille.
Toisin sanoen: Niin kauan, kun riittäviä tuloksia ei ole saatavilla, rahoitusta haetaan markkinoilta, koska mitään muita tuloja ei ole. Ei tällaiseen kannata sijoittaa, jos tuo häiritsee.
22 tykkäystä
Tiedossa on että nämä ovat pitkiä prosesseja ja rahoitusta on haettu maltillisesti.Pitää kuitenkin kompata näitä jotka tahtoo tuskastua kun mitään ei tapahdu.Markku itse hehkutti jo puolitoista vuotta sitten että partnerointi on lähellä.Voisi sanoa että olisi vielä silloin kannattanut pitää mölyt mahassa.
4 tykkäystä